又看清一個！《自然》：中國科學家揭秘自身免疫性甲亢甲減的分子機制 _健康小知識

本文轉自：文匯報
2022年8月8日，中國科學院上海藥物研究所徐華強研究員聯合臨港實驗室蔣軼研究員、北京協和醫院張抒揚教授，共同在國際著名學術期刊《自然》雜志上發表最新研究成果，首次解析了全長TSHR分別處于激素TSH與人源激活型抗體M22結合的激活狀態結構以及人源抑制型抗體K1-70結合下的抑制態結構。
該項工作首次揭示了TSH與TSHR相互作用的細節模式，闡明了決定TSH和TSHR特異性識別的關鍵氨基酸殘基，并揭示了TSH激活TSHR的分子機制，揭示了抗體激活或抑制受體從而引發GD和Hashimoto’sdisease的分子機制，并進一步揭示了小分子別構激動劑ML-109與受體TSHR相互作用細節模式，為臨床開發用于治療甲狀腺相關疾病的抗體或小分子藥物提供了結構依據。
近年來，甲狀腺相關疾病的發病率正逐年上升，我國甲狀腺相關疾病的總患病率高達20% 。甲狀腺相關疾病主要包括甲狀腺功能亢進（甲亢）、甲狀腺功能減退（甲減）、甲狀腺結節，以及甲狀腺癌。
甲狀腺的主要生理功能是分泌甲狀腺素調控機體能量代謝，而這一功能的實現依賴于甲狀腺細胞表面的促甲狀腺素受體（TSHR）感知垂體細胞分泌的促甲狀腺激素（TSH）信號。
臨床研究發現，彌漫性毒性甲狀腺腫（又稱Graves’disease,GD）是甲狀腺功能亢進的主要疾病表型，其發病機理是機體免疫系統產生了能夠特異性識別TSHR的激活型抗體，甲狀腺細胞表面的TSHR受到抗體持續激活進而引起甲狀腺分泌過多的甲狀腺素引發疾病。
與此同時，激活型抗體也會激活表達在眼眶成纖維細胞膜上的TSHR ，從而導致眼睛肌肉腫脹，引發格氏眼病，患有GD的患者近半數也會同時患上格氏眼病。
此外，臨床也存在部分甲減患者，其疾病類型為自身免疫性橋本病（又稱Hashimoto’sdisease），其患者中，一部分是由于免疫系統產生了靶向TSHR的抑制性抗體所致。
因此， TSHR在介導甲狀腺發揮正常的生理功能外，也參與了甲狀腺相關疾病的發生發展。

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▲TSHR在體內介導的生理及病理過程
TSH屬于糖蛋白激素的一員，與絨毛膜促性腺激素CG、促黃體生成素LH ，以及促卵泡激素FSH共同構成糖蛋白激素家族。在人體內，這四種糖蛋白激素可作用于三種糖蛋白激素受體，其中TSH可以作用于TSHR 。
TSH作為糖蛋白激素的重要一員，由于其結構的復雜性及不穩定性，目前仍無任何TSH的結構信息被報道。但同時， TSH又是用于輔助治療甲狀腺癌的重要臨床藥物，也是包括McCune-Albright綜合征、垂體促甲狀腺激素腺瘤以及原發性先天性甲狀腺功能減退癥在內的多種重大罕見病的重要靶標和關鍵分子。
可惜的是，圍繞TSH與TSHR的各種謎團，一直困擾著科學家和醫生，靶向TSHR的小分子別構激動劑是如何激活受體的分子機制也一直是研究的重點。
此次，這個長期致力于糖蛋白激素受體家族的結構與功能研究的研究團隊，再次在糖蛋白激素研究領域取得了突破性進展。
【又看清一個！《自然》：中國科學家揭秘自身免疫性甲亢甲減的分子機制】研究人員采用單顆粒冷凍電鏡技術，分別對TSH激活TSHR形成的Gs復合物、人源激活型抗體M22激活TSHR形成的Gs復合物以及人源抑制型抗體結合的TSHR進行了結構重塑，其多個分子機構的分辨率達到了小于3埃的“超高清”水準。
其中， TSH-TSHR-Gs復合物結構的整體分辨率為2.96埃，胞外局部分辨率為2.67埃， M22-TSHR-Gs復合物結構的整體分辨率為2.78埃，胞外局部分辨率為2.39埃， K1-70-TSHR復合物的分辨率為5.46埃。