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Peinado|《自然》子刊：癌細胞轉移前就把“黑手”伸進了淋巴管！科學家發現，黑色素瘤細胞會釋放外泌體改造淋巴管，促進腫瘤轉移丨科學大發現

細胞腫瘤研究團隊水平癌細胞淋巴結改造黑色素瘤黑手淋巴管外泌體Peinado

隨著認知拓展 ， 科學家們發現腫瘤在我們體內根本不把自己當外人 ， 就連免疫細胞也能策反過來給自己打造安樂窩 。 因此 ， 大量研究將關注點轉向腫瘤微環境 ， 不再把思維局限于腫瘤細胞本身 。
在2012年時 ， 來自西班牙國家癌癥研究中心（CNIO）的Héctor Peinado和他的團隊發現 ，腫瘤細胞能夠通過外泌體來傳遞信息給周圍的微環境[1] 。
7年后 ， Peinado和他的團隊在《自然》子刊上發表的一篇文章提出 ， 黑色素瘤細胞釋放的外泌體到達淋巴結后 ， 主要被淋巴管內皮細胞（LECs）吸收 。 這些外泌體通過分泌一種神經生長因子受體——NGFR來改變LECs的表型 ， 增加淋巴管的分支 ， 并加強對腫瘤細胞的粘附作用 ， 從而促進腫瘤轉移[2] 。
并提出 ， NGFR可以作為黑色素瘤進展和早期診斷的重要生物標志物 。

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論文首頁截圖
有“痣”者云：若色素痣長得不對稱 ， 邊緣還參差不齊、界限不明 ， 直徑較大 ， 顏色不均 ， 那就要警惕黑色素瘤的可能性了！
我國黑色素瘤發病率為0.6/10萬 ， 主要危害中青年人 ， 患者在確診時大多已是中晚期 。 其中 ， 晚期患者的5年生存率僅有4.6% 。 而且 ， 美國人的黑色素瘤90%位于身體軀干部位 ， 與紫外線照射密切相關；但咱們的黑色素瘤“有點自己想法” ， 41.8%的黑色素瘤原發部位為足底、足趾、手掌及甲下等肢端 ， 這些位置紫外線都照不到 ， 誘因尚不明確 。

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黑色素瘤[3]
黑色素瘤早期“跑路”非?？?， 擴散的第一站就是淋巴結 。 已有研究證實 ，黑色素瘤可以誘導淋巴結組織改變 ， 比如增強淋巴管生成、誘導免疫抑制環境等 ， 從而在淋巴結形成轉移前生態位（PMN）[4] 。
這次Peinado和他的團隊發現 ， 外泌體就是那個黑色素瘤派到淋巴結的先遣兵 。
他們選用了三種不同轉移程度的黑色素瘤細胞系 ， 構建小鼠模型 ， 分別為：B16-F1（低轉移水平）細胞系 ， B16-F10（高轉移水平）細胞系 ， B16-F1R2（已發生淋巴結轉移的B16-F1）細胞系 。
結果發現 ，黑色素瘤轉移水平高的小鼠 ， 黑色素瘤細胞釋放的 外泌體分布更廣泛 ， 主要集中于腘窩淋巴結處 ， 外泌體的聚集水平更高 ， 積累速度也更快 。 而且 ， 轉移水平高的黑色素瘤細胞釋放的外泌體 能夠增強腫瘤定植能力 ， 促進黑色素瘤的自發轉移 。

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由高轉移的黑色素瘤細胞釋放的外泌體 ， 在淋巴結處積累得更快、更多
那么 ， 這個先行一步到達淋巴結的先遣兵 ， 為幫助黑色素瘤實現開疆擴土大計 ， 都在淋巴結做了哪些準備呢？
研究者們發現 ， 黑色素瘤細胞釋放的外泌體主要是被淋巴結中的巨噬細胞和LECs所吸收 。 其中 ， 和巨噬細胞相比 ，LECs的吸收速度更快 ， 在短時間（4h）內就已經有89%的LECs吸收外泌體 ， 而且吸收的數量也更多 。
進一步對人源轉移性黑色素瘤（SK-MEL-147）細胞系的分析結果表明 ，外泌體是對LECs的表型進行了一頓大改造 。
一方面 ， 外泌體會增強LECs對黑色素瘤細胞的粘附作用 。
LECs在吸收外泌體后 ，ICAM-1表達上調 。 而 ICAM-1 已被證明有助于黑色素瘤細胞穿過LECs單層 ， 發生腫瘤轉移[5] 。 研究者們發現 ， 一旦去除LECs中的ICAM-1 ， 外泌體對LECs粘附作用的影響也就被消除 。 另外 ， 其它一些與細胞粘附、細胞外基質重組等有關的蛋白和基因表達水平也發生上調 ， 比如HLA-DRB1、TNC、EDIL3等 。