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LECs吃了外泌體變粘了 ， 和ICAM-1脫不了干系
另一方面 ， 外泌體還會促進LECs增殖 ， 導致淋巴管分支增多 ， 而淋巴管生成也正是腫瘤在轉移到淋巴結前誘導免疫抑制環境的重要環節 。
研究者們觀察到 ，LECs在吸收外泌體的48h后 ， 淋巴管生成和血管生成相關信號（LYVE1 ， VEGFC ， VEGFR3等）發生富集 。當用B16-F1R2細胞釋放的外泌體處理LECs時 ， 24h后LECs便可增殖達3.5倍 。


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LECs吃了外泌體 ， 長勢大好
值得注意的是 ， 已有研究證明淋巴結處的巨噬細胞會分泌淋巴管生成因子[6] 。 但在這里 ， 并沒有觀察到巨噬細胞在吸收外泌體后 ， 淋巴管生成因子水平有任何變化 。 反倒是發現 ， 這些巨噬細胞有抑制淋巴管異常生長的作用 。
也就是說 ，黑色素瘤細胞釋放的外泌體會先行到達淋巴結處 ， 在那里被LECs吸收后 ， 便開始指揮LECs賣苦力 ， 為黑色素瘤的轉移打造適宜的微環境 。
那么 ， 外泌體又是如何“威脅”LECs為自己所用呢？
Peinado和他的團隊首先想到NGFR 。 這是一種神經生長因子受體 ， 已有研究發現 ，NGFR與黑色素瘤轉移、角膜炎癥過程中的淋巴管生成相關 ， 而且NGFR在黑色素瘤細胞中的表達水平高于其他類型的腫瘤細胞[7-9] 。
巧的是 ， 一系列研究發現 ，外泌體不僅能夠誘導LECs中 Ngfr 轉錄水平上調 ， 還會在LECs中釋放自己的NGFR ， 最終導致LECs內的NGFR總體水平上調。 而且 ，只有高轉移水平的黑色素瘤細胞釋放的外泌體才含有NGFR ， 而在低轉移水平的黑色素瘤細胞釋放的外泌體中幾乎沒有NGFR 。
通過CRISPR技術、蛋白質組學分析等技術 ， 研究者們發現 ， 黑色素瘤細胞中的NGFR水平降低后 ， 所釋放的外泌體中蛋白組分也發生變化 ， 包括NGFR在內的126種蛋白質水平顯著下調 ，281種蛋白質水平顯著上調 。
進一步研究結果顯示 ，由外泌體分泌的NGFR會誘導LECs中的MAPK和NF-κB通路 ， 從而促進腫瘤細胞黏附和淋巴管生成 。當用NFGR抑制劑 （THX-B）來治療黑色素瘤小鼠時 ， 小鼠的黑色素瘤轉移情況得到緩解 。


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只用NGFR抑制劑后 ， 小鼠淋巴管分支增長情況得到緩解
既然在小鼠中確定 ，外泌體中NGFR的表達和活性是關鍵一環 ， 那對我們人類來說呢？
Peinado和他的團隊通過對人類癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas）的數據進行分析發現 ，與原發性黑色素瘤相比 ， NGFR表達水平在轉移性黑色素瘤中顯著增加 。
這一點在III/IV期黑色素瘤患者的組織學分析中也得到了證實 。組織活檢結果顯示 ， 與原發腫瘤相比 ， 已發生黑色素瘤轉移的淋巴結組織中 ， NGFR表達水平更高 。
研究者們還證實 ，淋巴結組織活檢中NGFR + 細胞的數量能夠用來預測黑色素瘤患者的生存情況。


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NGFR可以作為黑色素瘤進展和早期診斷的重要生物標志物
總的來說 ， Peinado和他的團隊發現 ， 黑色素瘤細胞能夠釋放攜帶有NGFR的外泌體到淋巴結 ， 誘導淋巴管分支生成、增強淋巴管內皮細胞與黑色素瘤細胞的粘附作用 ， 從而促進黑色素瘤的轉移 。
在本次研究中 ， 研究者們不僅用NGFR 抑制劑 （THX-B）成功緩解了黑色素瘤小鼠的腫瘤轉移情況 ，還在黑色素瘤患者中證實 ， NGFR可以作為黑色素瘤轉移的有效預測靶點 。 這為對抗黑色素瘤轉移的治療提供了新策略 。

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