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細胞|《細胞》子刊：讓叛徒巨噬細胞回爐重造，兩種老藥提供新抗癌思路！

治療小鼠細胞腫瘤研究團隊抗癌腹腔T細胞博士叛徒Egeblad編程

腫瘤相關巨噬細胞（TAM）富集于多種實體腫瘤中 ， 它是 腫瘤微環境中的頭號叛軍 ， 也是腫瘤免疫治療中的重要靶點[1] 。
在腫瘤免疫微環境中 ， TAM主要表現為具有促腫瘤活性的M2型 。 但由于巨噬細胞具有極強的可塑性 ， 科學家們發現 ，TAM可以在外界條件的刺激下 ， 被極化為具有抗腫瘤活性的M1型 。 這種將TAM重編程的研究思路 ， 為抗腫瘤提供了多種潛在的治療方案[2] 。
近日 ， 來自美國冷泉港實驗室的Mikala Egeblad博士及其研究團隊 ， 在 Cancer Cell 期刊中報道了一種通過重編程TAM殺死腫瘤細胞的新方法[3] 。
他們發現 ，單磷酰脂質A（MPLA）及干擾素-γ （IFN-γ）聯用 ， 是一種安全有效的抗腫瘤療法 。 該療法一方面 將TAM重編程為具有抗腫瘤活性的M1型巨噬細胞 ， 另一方面 借TAM釋放的細胞因子來間接激活細胞毒性T細胞 ， 從而殺死腫瘤細胞 。
值得一提的是, MPLA已被FDA批準用于疫苗的佐劑 ， 而IFN-γ也已被FDA批準用于慢性肉芽腫病的治療 。 二者在前期累積的臨床使用經驗和安全性數據 ， 無疑會加快它們在今后合體進入臨床癌癥治療的速度 。

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論文首頁截圖
巨噬細胞M1型的極化 ， 主要依賴于Toll樣受體（TLR）的激活（如脂多糖及Toll樣受體激動劑等）或細胞因子（如IFN-γ）的刺激[1] 。 而MPLA就是一種靶向TLR4的脂多糖衍生物 。MPLA雖然與脂多糖有著相似的結構 ， 但是MPLA在降低脂多糖毒性的同時 ， 最大程度保留了脂多糖的免疫功能 。
為了驗證MPLA+IFN-γ可以重編程TAM ， 并使之具有抗腫瘤活性 ， Egeblad博士及其團隊首先以管狀B型乳腺癌小鼠為模型（PyMT） ， 提取了原位瘤中的腫瘤細胞及TAM ， 并將其與IFN-γ及TLR受體激動劑（LPS, MPLA, 及 polyI:C）共孵育 。
他們發現 只有將IFN-γ與LPS或MPLA聯用才能殺死PyMT腫瘤細胞 。
IFN-γ及TLR受體激動劑(LPS, MPLA, 及 polyI:C)與PyMT癌細胞及TAM共孵育48小時后
考慮到誘導一氧化氮合酶（iNOS）釋放一氧化氮（NO） ， 是巨噬細胞極化為M1型發揮抗腫瘤活性的標志之一 ， 因此Egeblad博士及其團隊進一步研究了MPLA+IFN-γ對TAM iNOS表達的影響 。
和他們預期的一樣 ，只有IFN-γ與MPLA聯用才能誘導iNOS的表達 ， 而且這種誘導作用來源于 ， MPLA與IFN-γ單獨對iNOS編碼基因Nos2的上游轉錄因子NF-kB及STAT1的調控 。 這為MPLA和IFN-γ聯用重編程TAM在機制層面提供了解釋 。
為了證明MPLA+IFN-γ可以在動物腫瘤模型中重編程TAM ， Egeblad博士及其團隊緊接著在轉移性乳腺癌PyMT小鼠模型上進行實驗 。 他們發現 ，瘤內注射MPLA+IFN-γ后 ， 不僅腫瘤內巨噬細胞的占比升高了 ， 表達iNOS及CD40的M1型巨噬細胞占比也顯著增加 ， 同時表達CD206的M2型巨噬細胞占比顯著降低 。 這說明MPLA+IFN-γ可以實現對PyMT小鼠模型中TAM的重編程 。
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各組iNOS+、CD40+、及CD206+巨噬細胞占比比較
同時 ， Egeblad博士及其團隊還從乳腺癌轉移患者的惡性胸水中提取出了癌細胞及TAM ， 來考察MPLA+IFN-γ對患者腫瘤細胞的作用 。
結果發現 ，MPLA+IFN-γ可以殺死80%-90%的乳腺癌患者腫瘤細胞 。 RT-qPCR分析發現 ， 只有MPLA+IFN-γ聯合使用可以顯著升高M1型巨噬細胞的標志物（NOS2, CD40, TNF, IL12B） ， 并且顯著降低TAM的標志物（IL10, MRC1） 。 說明MPLA+IFN-γ也可以重編程乳腺癌轉移腫瘤患者惡性胸水中的TAM 。