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細胞|《細胞》子刊：讓叛徒巨噬細胞回爐重造，兩種老藥提供新抗癌思路！( 二 )

治療小鼠細胞腫瘤研究團隊抗癌腹腔T細胞博士叛徒Egeblad編程



細胞|《細胞》子刊：讓叛徒巨噬細胞回爐重造，兩種老藥提供新抗癌思路！
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患者提取TAM與MPLA及IFN-γ共孵育24小時后 ， 各組M1型巨噬細胞（上圖）及TAM（下圖）標記物的相對基因表達比較
那么 ， MPLA+IFN-γ誘導TAM重編程為腫瘤免疫微環境帶來了哪些變化呢？
研究人員在MMTV-PyMT-chOVA小鼠模型中考察了MPLA+IFN-γ對多種T細胞的影響 。
結果發現 ，MPLA+IFN-γ不僅可以增加腫瘤內細胞毒性T細胞的總細胞數 ， 其中被激活的細胞（CD8+PD1+） ， 及記憶T細胞（CD44+CD62L-）的占比也顯著升高 。
說明 MPLA+IFN-γ可以逆轉免疫抑制的腫瘤微環境 ， 增加腫瘤中的細胞毒性T細胞浸潤 ， 并構建長久的后天免疫應答記憶 。

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各類T細胞占比在各治療組中的對比
同時 ， 研究人員還發現 ，MPLA+IFN-γ依賴巨噬細胞作為中介來激活后天免疫應答 ， MPLA+IFN-γ單獨與T細胞共孵育并不能激活T細胞 。 而且 ， MPLA+IFN-γ可以通過重編程巨噬細胞誘導多種趨化因子的釋放 ， 來招募免疫細胞 。
此外 ， MPLA+IFN-γ還可以上調或抑制多種免疫通路相關基因的表達 ， 激活I型IFN信號通路 ， 從而進一步刺激免疫應答 。
為了進一步挖掘TAM復極化與T細胞激活之間的直接連接樞紐 ， 研究人員單獨考察了MPLA+IFN-γ治療后在巨噬細胞中表達升高的IL-12、TNFα、及CXCL9這三個細胞因子 。
結果發現 ， CXCL9抗體不能抑制MPLA+IFN-γ治療后細胞毒性T細胞的激活 ， 但IL-12及TNFα中和抗體可以部分降低CD69+細胞毒性T細胞的占比 。 這說明 巨噬細胞釋放的IL-12及TNFα直接介導了T細胞的激活 ， 但在這之外一定還有其他的機制與之相輔相成 ， 一同促成了TAM與T細胞的交流 。

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MPLA+IFN-γ誘導后 ， IL-12、TNFα、及CXCL9抗體對CD69+細胞毒性T細胞表達的抑制作用對比
總的來說 ， MPLA+IFN-γ療法將TAM重編程為具有抗腫瘤活性的巨噬細胞 ， 并通過細胞因子的釋放間接誘導了細胞毒性T細胞的激活 。 那么 ， 巨噬細胞與T細胞的強強聯手 ， 是否能夠帶來顯著的抗腫瘤療效呢？
Egeblad博士及其團隊繼續在PyMT小鼠模型 ， 及另一種轉移性乳腺癌4T1小鼠模型中進行了抑瘤實驗 。
令人激動的是 ， 瘤內注射MPLA+IFN-γ后 ， 不僅上述兩種乳腺癌腫瘤的生長被顯著抑制了 ， 乳腺癌的肺部轉移也得到了控制 。 實驗中所有的對照組小鼠均出現了肺轉移 ， 而在MPLA+IFN-γ治療組中只有2/5的PyMT小鼠及4/9的4T1小鼠出現了肺轉移 。

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A和B：瘤內注射MPLA及IFN-γ在PyMT及4T1模型中的抑瘤效果 (箭頭表示給藥)
C和D：各組腫瘤肺轉移負荷對比 （肺組織采樣時間點為末次給藥三天后）
研究人員也考察了經腹腔注射的給藥途徑 ， 證明 腹腔注射MPLA+IFN-γ也可以顯著抑瘤 。 同時 ， 腹腔注射的較高劑量并沒有帶來顯著器官毒性 ， 這從一定程度上說明了MPLA+IFN-γ療法的安全性 。
更值得一提的是 ， 研究人員還將MPLA+IFN-γ療法與前期報道過的幾種針對TAM的抗腫瘤藥物進行了橫向比較 ， 其中包含在表觀遺傳水平上誘導TAM復極化的HDAC抑制劑TMP195、以TAM復極化關鍵激酶為靶點的PI3Kγ抑制劑IPI-549、和集落刺激因子受體1（CSF1R）抑制劑PLX3397 。 研究發現 ，MPLA+IFN-γ療法較其他療法能更加有效得抑制PyMT小鼠乳腺癌腫瘤的原位生長及肺部轉移 。