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北大/昌平實驗室聯合團隊最新成果，將為抗新冠病毒添新藥！( 二 )

健康知識養生常識


圖3廣譜中和抗體SA55和SA58
血漿中和數據也顯示 ， XBB ， CH.1.1和BQ.1.1.10（或BQ.1.18）等毒株不僅逃逸了三針滅活疫苗接種者的血漿 ， 也幾乎完全逃逸奧密克戎BA.1/BA.2/BA.5突破感染者的血漿樣本 ， 顯示出極大的免疫逃逸能力（圖4） 。
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圖4奧密克戎亞型逃逸疫苗接種者與康復者血漿中和
為了探究不同奧密克戎變異株呈現“趨同演化”現象的具體機制 ， 團隊從BA.1、BA.2或BA.5突破感染康復者體內富集了抗原特異性記憶B細胞 ， 發現其中大部分記憶B細胞交叉結合新冠原始株和奧密克戎變異株 ， 印證了之前作者團隊報道的存在于奧密克戎突破感染中的“免疫印跡”現象 。 基于高通量深度突變掃描技術 ， 團隊對不同來源的3051個交叉結合新冠原始株與奧密克戎變異株的抗體進行了突變逃逸圖譜測定與聚類分析（圖5a） ， 發現奧密克戎特別是BA.5變體突破感染刺激產生的有效中和抗體種類明顯減少 ， 產生的主要是E2.2、E3和F1等不競爭ACE2結合表位且中和能力較弱的抗體（圖5b-d) 。
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圖5奧密克戎亞型變異株突破感染刺激產生抗體的表位表征
基于抗體逃逸圖譜、抗體中和活性、RBD突變對于ACE2親和力變化等數據 ， 團隊建立了一個模型 ， 分別計算了BA.2和BA.5突破感染刺激產生抗體的突變逃逸圖譜(圖6a) ， 結果顯示 ， BA.5突破感染刺激產生抗體的突變逃逸位點顯著減少 ， 表明其結合表位多樣性明顯減少 。 這提示 ， 免疫印跡現象使得奧密克戎變異株突破感染刺激產生中和抗體表位多樣性降低 ， 導致免疫壓力集中 ， 從而加速了病毒的趨同進化 。 在此基礎上 ， 研究者基于2022年8-9月真實世界的主流免疫狀態 ， 基于計算模型預測了BA.2.75和BA.5的進化趨勢（圖6b） ， 這在隨后趨同進化產生的新毒株中得到驗證 。
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圖6免疫印跡效應加速了抗體逃逸突變的趨同進化
另外 ， 研究人員基于BA.2.75和BA.5突變株的預測進化趨勢 ， 設計了攜帶不同RBD和NTD預測突變組合的假病毒（圖7a）,并測定了這些假病毒對不同中和抗體藥物和血漿樣本的中和情況及ACE2親和力（圖7b-g） ， 結果顯示 ， 對BA.5或BA.2.75突變株最少引入5個突變就可以逃逸包括BA.5突破感染者在內的不同免疫狀態下的幾乎所有血漿樣本 。 并且合成的假病毒與之后真實世界流行的BQ.1.1支系 ， CH.1.1支系等高度相似 ， 驗證了預測模型的準確性 。
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圖7趨同逃逸突變的累積能夠幾乎完全逃逸BA.1/BA.2/BA.5突破感染血漿的中和作用
本研究揭示了“免疫印跡”造成的奧密克戎突破感染刺激產生抗體表位多樣性降低 ， 進而導致免疫壓力集中化 ， 促使新冠病毒RBD蛋白發生趨同演化的現象 ， 這些積累趨同進化突變的病毒在獲得極強突變逃逸能力的同時 ， 也保持了較高ACE2親和力 。 本研究中的預測方法為預測病毒突變演化趨勢、開發廣譜疫苗和抗體藥物提供了參考資料 ， 且具有擴展到其他體系的潛力 。 同時 ， 研究結果也提示 ， 基于BA.5突變株研發的疫苗對于其他變體的交叉保護效果很可能不夠理想 ， 進一步開發設計能夠克服免疫印跡、激活廣譜中和抗體的新型疫苗至關重要 。 而以SA55+SA58抗體組合為代表的廣譜中和抗體既可以通過鼻噴給藥方便快捷地在呼吸道建立短效預防 ， 又可以通過注射實現感染初期的治療和中長期預防 ， 特別適用于保護高風險的醫護人員以及不宜接種疫苗的免疫缺陷人群和老年人 。 SA55與SA58已經授權給科興生物進一步開發 ， 初步的單盲隨機對照試驗顯示 ， 噴霧吸入一次提供的即時保護可維持6-12小時 ， 預防感染效率可達到80%以上 ， 且成本較低 ， 方便使用 ， 目前正在進行更嚴謹的臨床試驗 ， 預計將來可以大規模推廣 。