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模型|《細胞》：CAR-T“變身”，意在躺平！( 三 )

功能信號細胞腫瘤實體基因抗原T細胞模型通路dayRNAseq


為了確認這個T到NK的轉換 ， scRNA-seq再次登場 ， 對 沒受過刺激（Day 0）和刺激28天后的TCR進行測序來追蹤T細胞的譜系 。 證實了 長期刺激后細胞還是同一個細胞 ， 只是上面長出了NK受體 。
了解機制很重要 ， 找到靶點才更好 。
至此 ， 已經觀測到了CAR-T在持續抗原刺激下功能失調的原因 ， 總結出了相關的異常表達特征 。 那么能不能找到專門負責調控這些異?；虻霓D錄因子 ， 為功能失調負責呢？研究人員再次用IPA分析scRNA-seq的差異表達基因 ，ID3和SOX4從一眾相關的轉錄因子中脫穎而出 。
最后 ， 最激動人心的時刻到來了 。 通過海量數據分析得到的靶點 ， 到底能不能實際改善CAR-T、修復功能呢？
研究人員敲除ID3或SOX4之后 ， 用升級版的CAR-T再次進行持續抗原刺激實驗 。 為了方便評價比較CAR-T功能失調的程度 ， 研究人員把之前得出的異常CAR-T的30個特征基因打包做了一個運算 ， 起名叫做失調指數（dysfunction score） 。敲除了ID3或SOX4的CAR-T失調指數更低 ， 有效提升了持續抗原刺激后異常CAR-T細胞的細胞毒性和腫瘤殺傷力 。

模型|《細胞》：CAR-T“變身”，意在躺平！
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▲ 持續抗原刺激之下 ， 敲除了ID3或SOX4的CAR-T比原版的功能異常CAR-T對腫瘤細胞的殺傷力更強
體外模型的優勢和小鼠模型相比 ， 在于更靈活易操作 ， 便于對多個時間點取樣觀測 。 這個研究發現了CAR-T細胞因慢性刺激導致的一組功能失調的特征基因：持續的抗原刺激會導致CAR-T細胞耗竭 ， 促使CD8 T細胞向NK狀T細胞轉變 。
在這個轉變的過程中 ， 轉錄因子ID3和SOX4水平上調 ， 調控了細胞衰竭相關的基因 ， 其中就包括了NK受體 。 敲除ID3或SOX4部分修復了CAR-T細胞功能失調的問題 ， 提升了抗腫瘤功效 。
CAR-T表面NK受體上調 ， 成為細胞耗竭的新標志 ， 這將對免疫治療領域產生深遠影響 。 當然還有很多問題有待進一步的研究 ， 例如：NK受體對于CAR-T細胞的生物學意義是什么？從CAR-T中敲除ID3和SOX4的策略是否反過來影響了腫瘤微環境？這個策略是否也可以應用于治療其他腫瘤？此外 ， 這個用于評價CAR-T功能的失調指數也值得進一步大范圍驗證 ， 如果具有普適性 ， 未來可以推廣成為判定或預測CAR-T功能是否完好的參考標準 。

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【模型|《細胞》：CAR-T“變身”，意在躺平！】參考文獻：