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大腦告訴你，要快樂

神經元多巴胺科學家

大腦告訴你，要快樂

神經元中VMAT2的作用機制 。 中國科學院物理研究所供圖
快樂可以是抽象而詩意的 ， 是一首優美的旋律 ， 是一朵絢爛的繁花 ， 是一種生命的贊美 。 快樂也可以是具體而理性的 ， 是多巴胺、血清素、內啡肽等神經遞質 ， 在大腦中上百億個神經元之間傳遞 。 當心 ， 如果神經遞質5-羥色胺的分布不怎么均勻 ， 那快樂或許就會飛快地溜走 。
這就是大腦與情緒之間的關系 。 很多人初次明白這一點時或許會很意外——難以想象 ， 人類的情感竟然如此功能化 ， 如此“可控” ， 產生和消失都能像解釋一臺電腦如何運行一般被解讀 ， 被總結出規律 。
前不久 ， 中國科學院物理研究所、北京凝聚態物理國家研究中心姜道華團隊和中國科學院生物物理研究所趙巖團隊合作 ， 通過冷凍電鏡單顆粒技術 ， 重構了囊泡單胺轉運蛋白VMAT2處于不同構象的高分辨率結構 ， 詳細解釋了VMAT2到底是怎么把單胺神經遞質轉運到囊泡里的 。 該研究成果以“人源VMAT2的轉運及抑制機制”為題 ， 發表在國際學術期刊《自然》上 。
VMAT2是大腦中最重要的囊泡單胺轉運蛋白 ， 負責將5-羥色胺、多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素和組胺等神經遞質轉運到囊泡中儲存 ， 以便受到外界刺激后釋放單胺神經遞質 。
當人們暴躁到聽不得一點聲音 ， 或是整整一宿都情緒低落 ， 再或者 ， 對一張臉突然產生了好感 ， 大腦中都發生了什么？隨著神經遞質的神秘面紗被逐漸揭開 ， 我們總算可以弄明白 ， 大腦是怎樣告訴你要快樂的了 。
實際上 ， 科學家們始終在試圖解讀情緒 。 1921年 ， 德國藥理學家奧托·洛伊維設計出了雙蛙心灌流實驗 ， 首次證明了神經遞質的存在 。 他刺激了第一只青蛙 ， 使其迷走神經興奮 ， 隨即觀察到蛙心受到了抑制 ， 洛伊維將一號蛙心的灌注液注入二號蛙心 ， 接著他注意到 ， 二號蛙心也表現出了抑制！
洛伊維后來發現 ， 受了刺激的迷走神經釋放出的并非電信號 ， 而是某種化學物質 。 他將這種物質分離出來 ， 這就是乙酰膽堿 。 這種物質在1929年被亨利·戴爾確認為動物機體內的正常組成部分 。 洛伊維和戴爾一起在1936年獲得了諾貝爾生理或醫學獎 。
盡管是人類歷史上第一個被發現的神經遞質 ， 乙酰膽堿在大眾中倒不怎么出名 ， 遠遠比不上它的“網紅兄弟”多巴胺、腎上腺素 。 其中的多巴胺是瑞典科學家阿爾維德·卡爾森發現的 ， 他證實 ， 多巴胺分泌不足甚至會引發帕金森病 ， 他因此與另外兩位解釋突觸傳遞的科學家一同獲得了2000年諾貝爾生理或醫學獎 。
美國哥倫比亞大學分子生物學教授湯姆·馬尼亞提斯想弄明白的 ， 則是神經元們如何彼此識別 ， 且不會在傳遞神經遞質時亂成一團 。 他發現一種名叫原鈣黏蛋白的基因簇 ， 是抑郁癥、躁郁癥、精神分裂癥、自閉癥等精神疾病的關鍵 。
如今 ， 姜道華團隊和趙巖團隊的研究 ， 推動了VMAT2轉運單胺的研究 。 為理解VMAT2的“底物識別、藥物抑制、質子耦合轉運過程”等分子機制提供了重要的結構基礎 ， 也為開發更好的藥物分子提供了模板信息 。
這次研究使用的解析方法不僅僅適用于VMAT2 ， 還能用在其他小型膜蛋白上 。 這對于膜轉運蛋白和其他小蛋白的電鏡結構解析工作有推動作用 。
【大腦告訴你，要快樂】科研的腳步不會停下 ， 對VMAT2的“秘密” ， 研究團隊還打算繼續深挖下去 。 比如 ， VMAT2可識別多種內源及外源底物 ， 它們的轉運機制是否共通？轉運過程中 ， 質子又是如何參與并驅動蛋白構象轉換的？