【重磅綜述】：一文了解阿爾茨海默癥的突觸病理機制和靶向突觸變性新療法( 二 ) _健康小知識

3.鈣失調
可溶性Aβ和tau都可以通過破壞鈣穩態而損傷突觸功能。在突觸后， Aβ低聚物可直接與突觸質膜相互作用、或通過過度激活NMDARs驅動鈣內流，進而激活鈣調神經磷酸酶，導致樹突棘的物理崩潰。在突觸前， Aβ誘導的鈣內流導致靜息池中囊泡回收途徑受損及囊泡過度積累。此外， Aβ介導的鈣內流通過NMDARs導致tau過度磷酸化，促進其樹突錯定位。
4.突觸線粒體功能障礙
功能性突觸線粒體損傷是Aβ和tau蛋白的共同病理結果。 AD中，突觸前線粒體數量減少，且Aβ斑塊周圍突觸線粒體形態被破壞， Aβ低聚物可直接與線粒體作用，促進氧自由基產生、細胞凋亡和線粒體結構破壞。 AD中的Tau病理可阻止線粒體進入突觸，抑制突觸前囊泡釋放。此外，磷酸化的tau或Aβ與動力相關蛋白1結合會導致線粒體碎片過度產生。
5.Aβ病理擴散
AD的臨床前和前驅期以默認模式網絡（DMN）異常亢進為特征， DMN的活動涉及顳葉、頂葉、額葉和小腦，這些區域在疾病早期可發現Aβ斑塊積聚。 DMN中異常增加的突觸傳遞可能加劇Aβ釋放，促進其積聚并從該網絡擴散到海馬及其外連接結構。目前， Aβ通過神經環路跨突觸傳播的直接證據仍然缺乏。相比之下，大量研究證實tau蛋白可通過突觸連接進行傳播。
6.膠質細胞
AD蛋白病理可推動小膠質細胞和星形膠質細胞病變，加劇突觸變性。在AD中，補體系統以非特異性的方式標記健康和退化的突觸，誘導膠質細胞介導的過度突觸消除，導致進一步的突觸功能障礙和認知能力下降（圖3）。此外，膠質細胞來源的炎性細胞因子也可促進AD中的突觸和神經毒性。多項證據表明抑制小膠質細胞的突觸消除可改善突觸和認知功能障礙，減少小膠質細胞數量可能是調節AD病理的有效策略。

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圖3.AD中膠質細胞-突觸相互作用
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AD新治療靶點的臨床試驗
新的AD療法可通過誘導突觸健康的自主調節機制或通過調節膠質細胞的活性直接或間接作用于突觸。然而，由于AD突觸變性的機制研究過度依賴于動物模型，新療法的開發受到限制。有證據表明， 99%在臨床前模型中有效的藥物在臨床試驗中效果不佳。
目前，所有被批準的AD治療藥物都以突觸受體（乙酰膽堿或NMDA受體）為靶點，且療效有限。正在進行的AD療法的臨床試驗中，一部分將突觸完整性的檢測作為主要終點，例如，已在II期試驗取得積極結果的年輕血漿成分GRF6019（Alkahest/GrifolsBiologicals）；另一部分旨在保持AD患者的突觸完整性（作為次要終點），所用策略包括預防Aβ誘導的突觸毒性（CT1812 ， CognitionTherapeutics；BPN14770 ， ShionogiPharma/TetraTherapeutics）、促進營養因子（苔蘚蟲素1）或直接刺激突觸環路（GENUS196,CognitoTherapeutics）。此外，大量臨床試驗正在測試針對病理性Aβ或tau沉積的治療方法，通過減少直接突觸毒性和減少膠質細胞增生治療突觸變性。
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突觸的生物標志物
AD中突觸變性的研究推動了其生物標志物的發展，目前AD突觸生物標志物以腦脊液（CSF）中的突觸蛋白為主。例如， AD患者CSF中增加的神經顆粒蛋白、SNAP25、synaptotagmin、synaptophysin、RAB3A、GAP43和AMPA受體亞單位等突觸前/后蛋白。其中，神經顆粒蛋白的增加特定于AD ，并與未來的認知能力下降、葡萄糖代謝和腦萎縮相關（圖4）。
結合突觸前囊泡（SV2A）的PET配體被用來觀察活體AD患者中突觸丟失模式，例如，內嗅皮層SV2APET信號與tauPET信號呈負相關，提示內嗅皮層投射神經元中tau病變導致下游腦區突觸丟失。 SV2APET配體有望準確地在AD患者體內反映突觸丟失，為臨床試驗中新療法的評估提供助力。