【重磅綜述】：一文了解阿爾茨海默癥的突觸病理機制和靶向突觸變性新療法 _健康小知識

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阿爾茨海默病（AD）是最常見的神經退行性疾病，目前仍無有效的治療方法。 AD的病理特征是淀粉樣蛋白-β（Aβ）斑塊和磷酸化tau神經原纖維纏結沉積導致的進行性神經元和突觸丟失。在AD的所有病理變化中，突觸丟失與認知功能下降的關系最為密切。越來越多證據表明AD是病理蛋白、突觸和膠質細胞間復雜相互作用的病理結果。
2022年12月13日英國愛丁堡大學腦科學研究中心的TaraL.Spires-Jones在NatureReviewsNeurology期刊發表的綜述總結了AD突觸病理機制的研究進展，重點介紹了其中病理蛋白、突觸和膠質細胞間的相互作用（圖1），并討論了靶向突觸變性的AD新療法和生物標志物研究的發展現狀及前景。

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圖1.病理蛋白-膠質細胞-突觸變性的相互作用概括
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Aβ和tau蛋白在突觸變性中的作用
【【重磅綜述】：一文了解阿爾茨海默癥的突觸病理機制和靶向突觸變性新療法】除Aβ和tau組成的斑塊和纏結外，大量證據表明Aβ和tau的可溶性低聚物可在大腦不同區域傳播，直接導致突觸功能障礙和丟失（圖2）。 AD中， Aβ和tau蛋白低聚物分別積聚在突觸大量丟失區域的胞外和突觸胞質中，清除這些蛋白可改善突觸功能。 Aβ和tau蛋白病理相互作用， Aβ為tau的突觸聚集創造環境，而敲除tau蛋白可防止Aβ誘導的突觸缺陷。

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圖2.Aβ和tau在AD突觸變性中的作用機制
Aβ的突觸毒性
Aβ的突觸毒性機制尚未闡明。研究發現Aβ低聚物可靶向并結合突觸，與多種突觸受體相互作用。
細胞朊蛋白（PrPC）被認為是Aβ低聚物受體。通過與PrPC結合， Aβ與代謝性谷氨酸受體5（mGluR5）相互作用并誘導其異常聚集，過度調動細胞內鈣儲存，破壞突觸蛋白翻譯。 Aβ-PrPC結合也可導致Fyn激活，引起tau蛋白過度磷酸化。因此， Aβ-PrPC反應被認為是AD潛在治療靶點，但以其為靶點的塞卡替尼（AZD0530）在臨床試驗中未獲得理想結果。
NMDARs通過誘導過量鈣內流介導Aβ的突觸毒性， Aβ低聚物以NMDARs依賴的方式抑制LTP和降低樹突棘密度，機械敏感通道在其中發揮關鍵作用。 Aβ還可誘導突觸外NMDAR激活，引起cAMP反應元件結合蛋白（CREB）關閉，導致突觸蛋白減少和樹突棘丟失。然而， NMDAR拮抗劑美金剛在AD臨床試驗中的療效有限。
Aβ還可與其它神經元受體相互作用。例如， Aβ與ephrinB型受體2（EphB2）結合誘導其降解，引起LTP和記憶損傷；與神經元特異性Na+/K+-ATP酶α3亞基（NAKα3）結合誘導線粒體功能障礙；與卷曲受體結合損傷突觸可塑性；與樹突胰島素受體結合誘導其表達下調，抑制突觸生長和存活。此外，一些分子如ADAM10可改善Aβ誘導的突觸變性，其通過促進神經保護性sAPPα儲備和限制突觸內的內源性Aβ合成在突觸后末梢的形成和穩定中發揮重要作用。
2.tau的突觸毒性
通常情況下， tau蛋白通過與細胞內突觸蛋白作用產生突觸毒性。大量研究表明， tau蛋白可直接與synaptophysin、synapsin1、synaptotagmin和synaptogyrin3等多種突觸蛋白相互作用，參與突觸前囊泡池損傷、突觸前蛋白水平降低、caspases激活和線粒體功能障礙。此外， Tau蛋白在AD中可以錯定位到突觸后樹突，與Fyn激酶作用而破壞樹突棘形態并導致棘丟失，或促進微管蛋白酪氨酸連接酶樣6（TTLL6）易位而導致微管破裂、突觸線粒體募集中斷和棘丟失。通過NMDARs介導的Aβ毒性依賴于下游tau和Fyn激酶之間的相互作用，這個組合在AD中被稱為“毒性三聯體（toxictriad）” 。