說到B細胞 ， 我們可能想到的是它能分泌抗體來中和病原體 。 而說到腫瘤免疫 ， 我們可能首先想到的是CD8 T細胞 ，B細胞似乎和腫瘤八竿子打不著 。
CD4 T細胞中的Th1、Th2和Th17在腫瘤中的作用倒是有不少研究報道了 ， 但對于濾泡輔助T細胞（Tfh）細胞的認知 ， 我們更多地還是局限在它幫助B細胞分化成熟的功能上 。
而最近的這項研究 ， 可能要 刷新我們的這些固有觀念了 。
近日 ， 來自耶魯大學醫學院的Nikhil S. Joshi和Joseph Craft團隊在《細胞》期刊發表重要研究成果[1] ， 他們發現在腫瘤免疫中一向不起眼的 B細胞和Tfh 細胞 ， 竟然可以通過增強CD8 T細胞的功能 ， 來發揮抑制腫瘤的作用 。
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▲ 論文首頁截圖
肺癌是死亡率最高的腫瘤之一 ， 其中肺腺癌是最常見一類肺癌亞型 。 免疫檢查點抑制劑的出現改變了肺癌的治療現狀 ， 然而 ， 只有20%的肺腺癌患者可以從中受益[2] 。 想要進一步提高治療的反應率 ， 就需要我們對腫瘤浸潤的免疫細胞有更加深入的了解 。
為了了解肺腺癌中有哪些免疫細胞浸潤 ， 研究人員首先對TCGA數據庫進行了分析 ， 結果發現 有多種免疫細胞在肺腺癌組織中富集 。 在我們的傳統印象里 ， 腫瘤里面有CD8 T細胞以及髓系細胞（如巨噬細胞）浸潤是意料之中的事情 。
然而令人意外的是 ， 這些樣本中 B細胞和CD4 T細胞的富集甚至更為顯著 。 單細胞測序數據的分析也進一步證實了這一發現 ， 具體來說 ，生發中心（GC）B細胞和CD4 T細胞中的Tfh的富集最為突出 。
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▲ 肺腺癌樣本中免疫細胞浸潤的估算分數（CIBERSORT算法）
GC B 細胞和Tfh細胞這對CP在體液免疫中發揮重要作用 ， 為何他們這次會客串到腫瘤免疫中來呢？
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▲ GC B細胞和Tfh細胞的相互作用[3]
研究人員發現 ，GC B細胞和Tfh細胞分數高的患者有著更好的生存率 ， GC B細胞和Tfh細胞的分數與Th1以及CD8效應T細胞的分數正相關 ， 這提示 GC B細胞和Tfh細胞可能在肺癌中發揮促進抗腫瘤免疫反應的作用 。
接下來 ， 研究人員借助小鼠模型來深挖其中的機制 。
和野生型小鼠相比 ， B細胞或Tfh細胞缺陷的小鼠KP-HELLO腫瘤的生長顯著增強 ， 而KP-NINJA腫瘤的生長并不受影響 ， 說明 Tfh細胞和GC B細胞的反應在抑制KP-HELLO腫瘤的生長過程中有著重要作用 。
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▲ 在Tfh細胞（CD4-Cre Bcl6fl/fl）或B細胞（uMT）缺陷的小鼠中 ， KP-HELLO腫瘤的生長顯著增強
說到抑制腫瘤 ， 大家最先想到了可能是CD8 T細胞 。 果然 ，在Tfh細胞或GC B細胞缺陷時 ， CD8 T細胞的效應功能會被顯著削弱 。
那么 ， Tfh細胞和GC B細胞又是如何增強CD8 T細胞抗腫瘤功能的呢？
研究人員推斷細胞因子IL-21可能在這一過程中發揮了關鍵作用 。 IL-21是Tfh細胞分泌的一種標志性的細胞因子 ， 此前有研究表明IL-21可增強CD8 T細胞的效應功能[4] 。
進一步地 ， 研究人員發現 活化的CD8效應T細胞表面表達IL-21受體（IL21R） 。 在敲除了IL21R后 ， 腫瘤中浸潤的CD8效應T細胞顯著減少 ， 腫瘤生長也顯著增強 。
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