乙肝藥物開發，淺談衣殼組裝調節劑，已驗證的機制和未達預期原因 _健康小知識

衣殼組裝調節劑（CAMs）、siRNA和ASO是正在臨床開發中比較熱門的新藥物靶點，許多人問，基于這些靶點產生的候選藥物，科研人員主要是基于哪些方向入手開發的？

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乙肝藥物開發，淺談衣殼組裝調節劑，已驗證的機制和未達預期原因
這就要從乙肝病毒生命周期說起。 HBV屬于嗜肝DNA病毒科，由一個脂質包膜和一個含有部分雙鏈松弛環狀DNA（rcDNA）的蛋白質包膜組成，它由一條完整的負鏈和一條不完整的正鏈組成。 HBV通過Na+牛磺膽共轉運多肽(NTCP)受體進入肝細胞；rcDNA被釋放并進入細胞核，在那里被宿主的酶修復并轉化為共價閉合環狀DNA（cccDNA）。
部分HBVDNA還可以整合到宿主基因組中，這是HBV誘導肝細胞癌變的主要原因。 cccDNA是一個微型染色體，作為主要的HBV復制機制，其表達可以通過表觀遺傳學變化來調節。
基于HBV復制周期的潛在藥物靶點就包括了衣殼組裝調節劑（CAMs）、核酸聚合物（NAPs）、小干擾RNA（siRNA）、反義寡核苷酸（ASO）等等。目前，全球標準療法——核苷（酸）類似物（NUCs）也稱為HBV聚合酶抑制劑，這類化合物的作用機制不針對cccDNA ，它的長期使用可使DNA合成受到抑制，進而減少了細胞核中可用新核酸聚合體來補充cccDNA池。

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衣殼組裝調節劑（CAMs），它們通過誘導核心蛋白的異構變化來抑制HBV衣殼，從而導致非感染性病毒顆粒（空核衣殼）形成。由于產生了異常的核衣殼，作為一種次要的作用機制， CAMs還應該減少核衣殼向細胞核的販運，最終減少cccDNA庫和乙肝表面抗原（HBsAg）。
另一大類就是以沉默RNA策略的siRNA和ASO 。伴隨GalNAc結合出現，許多結合的ASO與siRNA都正在進行臨床評估中，到目前為止，這些沉默RNA化合物已表現出可以導致靶蛋白產生大幅減少的開發優勢。
CAMs是一大類，以臨床階段生物制藥公司（AligosTherapeutics）的ALG-000184為例，它是一種II類CAM 。研究人員在對其不同的劑量的28天評估中（分別是10毫克、50毫克、100毫克以及500毫克），受試者的HBVDNA以及HBVRNA水平迅速大幅下降，但乙肝表面抗原水平沒有任何變化。目前， 184正在1b期研究中。
AB-836是楊梅生物制藥公司（ArbutusBiopharma）研發的第三代CAM ，同樣未報告乙肝表面抗原水平明顯下降，并因在額外開展的1期研究出現額外安全信號，于去年11月初宣布終止。

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總體來看，過往全球CAMs在聯合核苷類期間，科研人員的確觀察到了CAM+NA組合療法相比于單用核苷類，可以增強對HBV復制的抑制，包括大幅深度調降HBVDNA和HBVRNA水平，但促使產生這種活性作用的機制和乙肝表面抗原水平下降并無關聯性。
【乙肝藥物開發，淺談衣殼組裝調節劑，已驗證的機制和未達預期原因】因此，雖然都屬于新機制候選藥物，有著諸多不確定性，但這些化合物的開發前景還是不盡相同的。當然，這些都是基于已完成臨床前或臨床試驗數據對CAMs的認識，也期待更多新型CAM可以在概念驗證中證明其多重機制。返回搜狐，查看更多
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