1. 首頁 > 生活雜燴 > 健康養生 > >

Tiganis|《科學》子刊：多跑跑，糖尿病不找！科學家發現，運動會誘導骨骼肌表達一種酶，能增強肌肉功能，預防甚至逆轉胰島素抵抗丨科學大發現( 二 )

科學胰島素肌肉運動會基因逆轉骨骼肌線粒體誘導flTiganis粒體


之前有研究表明 ， 運動能力的強弱與骨骼肌線粒體含量的多寡有關[4] 。 于是 ， Tiganis團隊對比了GPX-1與NOX4雙敲鼠、NOX4敲除鼠和正常鼠骨骼肌中相關基因的表達情況 ， 發現線粒體生成基因 （Pcg1a、Nrf1、Nrf2和Tfam）和線粒體呼吸鏈相關基因 ， 在NOX4敲除后表達降低 ， 在NOX4敲除的基礎上再敲除GPX-1后則表達恢復 。 這個結果在NOX4敲除的成肌細胞中也得到了驗證 ， 證明 骨骼肌NOX4敲除通過降低 H2 O2 水平 ， 來抑制線粒體生成 ， 進而損害小鼠的運動能力。
實際上 ， 已有研究發現NFE2L2參與運動誘導的線粒體生成 ， NFE2L2激活劑萊菔硫烷能增強小鼠運動能力 。 因此 ， Tiganis團隊推測：NOX4敲除鼠線粒體生成減少引起的運動能力降低 ， 可能和NFE2L2的缺失有關 。
使用萊菔硫烷處理NOX4敲除鼠 ， 發現NOX4敲除引起的NFE2L2表達降低得到糾正 ， 并抑制了線粒體生成相關基因表達的減少 。 運動耐力檢測發現 ，萊菔硫烷治療挽救了NOX4敲除鼠運動耐力的下降 。
這些發現證明 骨骼肌NOX4敲除通過減少 H2 O2， 而抑制NFE2L2 ， 進而減弱線粒體生成 ， 最終損害運動能力。

Tiganis|《科學》子刊：多跑跑，糖尿病不找！科學家發現，運動會誘導骨骼肌表達一種酶，能增強肌肉功能，預防甚至逆轉胰島素抵抗丨科學大發現
文章圖片

▲ 圖A-C：線粒體生成基因在NOX4敲除后表達降低；圖D和E：線粒體呼吸鏈相關基因在NOX4敲除后表達降低；圖F：線粒體生成在NOX4敲除后減少（綠色熒光表示線粒體密度）
Tiganis團隊注意到 ， 骨骼肌收縮產生ROS ， 能增強NFE2L2介導的抗氧化防御[5] 。 而且 ， 前期實驗已證明NOX4為肌肉收縮產生ROS所必須 。 因此 ， Tiganis和他的同事提出假說：NOX4與抗氧化防御有關 ， 即NOX4的缺失能導致抗氧化防御的缺陷 。
細胞和動物實驗發現 ， NOX4敲除引起NFE2L2及NFE2L2靶基因表達的降低 ， 并消除運動對NFE2L2表達的促進作用 。 無偏蛋白質組學和WB證實 ， 抗氧化防御基因表達下降 （線粒體SOD2、GCLM、PRDX6、NQO1、PRDX1至PRDX3和H 2 O 2 酶）， 脂質過氧化（4-HNE）、蛋白質氧化和損傷（蛋白質羰基化）和肌肉損傷（CK）等氧化損傷增加 。
在NOX4敲除的基礎上再敲除GPX-1以抑制 H2 O2 的減少 ， 能大幅度挽救抗氧化防御基因的表達下降 ， 減輕骨骼肌氧化損傷 。 因此 ，骨骼肌NOX4敲除通過減少 H2 O2， 來抑制NFE2L2 ， 進而減弱抗氧化防御 ， 增加氧化損傷。

Tiganis|《科學》子刊：多跑跑，糖尿病不找！科學家發現，運動會誘導骨骼肌表達一種酶，能增強肌肉功能，預防甚至逆轉胰島素抵抗丨科學大發現
文章圖片

▲ 圖E（WB）、圖F（無偏蛋白質組學）以及圖G和H（RT-PCR）：檢測抗氧化防御基因在NOX4敲除后表達下降；圖I（4-HNE）、圖J（蛋白質羰基化）和圖K（CK）：檢測氧化損傷基因在NOX4敲除后表達上調
鑒于衰老引起的胰島素抵抗和2型糖尿病與氧化損傷有關 。 基于上述實驗已發現的NOX4/ H2 O2 /NFE2L2/抗氧化防御信號軸 ， Tiganis和他的同事進一步推測：衰老小鼠的胰島素抵抗可能歸因于NOX4表達的降低 。
研究人員比較了衰老鼠和年輕鼠的NOX4表達情況 ， 發現 衰老鼠骨骼肌NOX4的表達下降了46%！隨后研究人員還發現NOX4敲除鼠餐后血糖和胰島素水平升高 ， 胰島素反應減弱 ， 骨骼肌對葡萄糖攝取減少 ， 出現胰島素抵抗 。 對NOX4敲除鼠敲除GPX1以積累 H2 O2， 或服用萊菔硫烷以激活NFE2L2 ， 都能逆轉NOX4敲除鼠出現的胰島素抵抗 。
肥胖也能通過加劇全身的氧化應激促進胰島素抵抗[6] 。 Tiganis團隊發現 ，飲食誘導的肥胖小鼠骨骼肌NOX4表達減少44%！于是 ， 他們大膽推測：NOX4缺乏能加劇飲食誘導肥胖引起的胰島素抵抗 。
Tiganis和他的同事評估了高脂飲食催肥后的NOX4敲除鼠的肌肉發育和葡萄糖穩態 ， 發現體重、身體成分和肌肉組織形態無改變 ， 但骨骼肌線粒體生成減少 ， 胰島素抵抗加劇 ， 葡萄糖不耐受程度升高 ， 骨骼肌葡萄糖攝取能力降低 ， 胰島素信號轉導降低 （AKT在Ser473的磷酸化水平下降） ， 運動帶來的胰島素增敏效應也減弱 。