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羅米|中國首個抗新冠「特效藥」為何能頂住奧密克戎的“突襲”？丨奇點深度

密克研究特效藥抗體位點安巴突襲羅米司韋單抗深度組合安巴韋羅米

2021年12月8日 ， 中國首個抗新冠特效藥——安巴韋單抗/羅米司韋單抗（BRII-196/198）——獲批[1] ， 讓我國抗疫進入“有苗有藥”的全新階段 ， 一時間這個單抗組合獲批的消息登上各大媒體平臺的熱搜 。
讓人沒想到的是 ， 11月9日在南非現身的奧密克戎（Omicron ， B.1.1.529）毒株 ， 在安巴韋單抗/羅米司韋單抗獲批的第二天 ， 悄然從天津登陸中國內地 ， 給我國的抗疫工作帶來巨大的壓力 。
在11月中旬就有研究發現：奧密克戎刺突（S）蛋白上竟出現了超過30個突變 ， 其中僅感染人體細胞所必需的 受體結合區域（RBD）上就有15個突變[2] 。 因此很多研究人員認為 ，奧密克戎必然會嚴重影響疫苗與單克隆抗體藥物的有效性 。

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▲ 奧密克戎S蛋白上的突變（圖片來源：https://www.gisaid.org/）
事實也確實如此 ， 很快就有研究發現一些已經獲批的中和抗體分別呈現出不同程度的失效[3] 。 一時間很多人都在擔心中國首個獲批抗新冠抗體組合的命運 。
好消息是 ， 12月12日傍晚 ， 騰盛博藥發布消息稱：實驗室中和數據表明 ，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法保持對新型冠狀病毒變異株奧密克戎的中和活性[4] 。 兩天后 ， 著名病毒學家、哥倫比亞大學醫學院教授何大一團隊發現 ， 在針對奧密克戎突變株的中和實驗中 ，19個抗體里除了Sotrovimab和羅米司韋單抗的中和活性不受影響之外 ， 其他抗體的中和活性均有所下降[5] 。
這一消息無疑給國人打了一劑“強心針” 。
那么為何在大部分抗體失效的情況下 ， 安巴韋單抗/羅米司韋單抗這一組合仍能保持對奧密克戎的中和活性呢？
單從安巴韋單抗/羅米司韋單抗這對組合來講 ， 我們認為至少有兩個原因 。 接下來我們就一一介紹 。
超強互補
在研發初始 ， 在抗病毒領域頗有經驗的騰盛博藥團隊就選擇了中和抗體組合療法 ， 而且選擇了一對互補性超強的中和抗體 。 這樣做的目的 ， 其實就是為了避免耐藥 。
實際上 ， 在2020年6月份 ， 就已經有團隊發現 ，不競爭或者部分競爭的中和抗體組合可以避免新冠突變體的逃逸[6] 。 這也是FDA批準的基本都是抗體組合的原因 。

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▲ 新冠病毒 S蛋白模型（圖片來源：NIAID-RML）
既然如此 ， 那為什么有些組合的中和效果就大打折扣 ， 而安巴韋單抗/羅米司韋單抗的中和效果卻保持的很好呢？要回答這個問題 ， 我們得從抗體的互補性和中和機制入手 。
眾所周知 ， 目前的中和抗體都是靶向新冠病毒S蛋白的RBD 。 要知道 ， RBD雖小 ， 但是可供中和抗體結合的位點卻是不少 。 中和抗體與RBD結合的位置不同 ， 必然對中和抗體的效果存在一定的影響 。
早在2020年 ， 華盛頓大學David Veesler團隊就借助冷凍電子顯微鏡 ， 研究了中和抗體抗原結合段（Fab）與新冠病毒S蛋白三聚體結合的位點 ， 最終 在S蛋白的RBD上確定了6個不同的位點（Ia ， Ib ， IIa ， IIb ， IIc和IV）[7] 。

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▲ 6個不同的結合位點（其中黑色框代表ACE2與RBD的結合位點 ， 其他6種顏色分別代表單抗與RBD結合的位點）
從上圖不難發現 ，Ia和Ib這兩個位點均與ACE2與RBD的受體結合基序（RBM）有重合 ， 但是重合的區域和方式有所不同 。 結合Ia位點的中和抗體僅在RBD打開狀態下才能與之結合 ， 且與RBM重合的區域較Ib類抗體更大 。 而結合Ib位點的中和抗體在RBD打開或關閉狀態下均可與之結合 ， 并部分覆蓋RBM區域 。 因此 結合這兩個位點的中和抗體 ， 都是通過與ACE競爭 ， 阻止新冠病毒感染人體細胞[7,8] 。 換句話說 ， 結合Ia或Ib位點的抗體存在競爭性 ， 互補性不強 。