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外周血|NEJM：基因治療后確診白血病，究竟是怎么回事兒？

治療患者細胞移植基因位點載體回事兒鐮狀Bonner外周血

鐮狀細胞病是一種由β-珠蛋白基因點突變引起的進行性遺傳病 ， 發病率和早期死亡率較高 。 鐮狀血紅蛋白的產生和聚合導致紅細胞鐮變 ， 臨床表現為慢性溶血性貧血、血管病變和血管阻塞[1,2] 。
目前治療鐮狀細胞病的方法主要為終身接受姑息性治療 。異基因造血干細胞移植可能是一種潛在的治療方法 。 然而 ， 由于匹配供者缺乏、免疫并發癥以及移植相關的發病率和死亡率 ， 造血干細胞移植治療的使用受到限制[3,4] 。
LentiGlobin （bb1111 ， lovotibeglogene autotemcel）是一種基因療法 ， 通過慢病毒載體BB305將編碼β A-T87Q -珠蛋白的基因轉染至患者自身的造血干細胞（HSCs）后 ， 進行自體造血干細胞移植 。
移植后紅細胞可以產生抗鐮狀血紅蛋白（HbA T87Q ） ， 異常鐮狀血紅蛋白（HbS）的比例降低 。LentiGlobin基因治療加自體造血干細胞移植的治療方法 ， 可以避免對供者的依賴以及異基因造血干細胞移植相關的免疫并發癥 。
近期 ， 美國Bonner博士團隊 ， 在《新英格蘭醫學雜志》報道了一個特殊的病例： 一名25歲的鐮狀細胞?。é耂/βS型）患者在2015年接受LentiGlobin基因治療 ， 5.5年后又被診斷為急性髓系白血病微分化型（AML ， M0） ， 最終死于疾病進展和相關并發癥[5] 。
我們都知道 ， 基因治療存在一定的致癌風險 。 那這名患者患白血病的真相究竟如何呢？

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▲ 論文首頁
接下來 ， 我們就一起來看看Bonner等人如何破解這一迷案 。
從患者的病歷來看 ， 這名女性患者確診后 ， 因 長期接受羥基脲治療 ， 仍反復出現血管阻塞危象 ， 導致其頻繁住院 。
在2015年8月（25歲） ， 患者被納入HGB-206隊列研究的A組 ， 接受了最早期的LentiGlobin基因治療 。 回輸CD34 + 造血干細胞（每公斤體重2.6×10 6 個 ， 其中CD34 hi HPSC每公斤體重1.5×10 6 個 ， 每二倍體基因組的平均載體拷貝數[VCN]為0.57拷貝） 。 治療后第16天 ， 患者因發熱接受粒細胞集落刺激因子治療 ， 中性粒細胞和血小板分別于移植后19天和31天植活 。
接受治療6個月后 ， 外周血中每二倍體基因組的VCN為0.05拷貝 ， HbA T87Q 占總非輸注血紅蛋白的4.33% 。 鐮狀細胞病溶血、血管閉塞危象、慢性疼痛等癥狀持續存在 ， 因此患者仍需接受羥基脲治療和紅細胞輸注 。 這個結果表明 ，基因修飾細胞移植量低 ， 轉基因表達量低時 ， 臨床效益最小 。

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▲ 治療特點和治療后的臨床特征
在2020年12月 ， 患者因血管阻塞危象入院 ， Bonner團隊注意到 患者外周血中有2%的原始細胞 ， 這被認為與感染后的恢復有關 ， 在隨后的血象檢查中沒有發現原始細胞的存在 。
2021年1月 ， 患者出現中性粒細胞減少 ， 2021年2月 ，患者外周血原始細胞占29% ， 骨髓原始細胞占22-50% ， 確診為急性髓系白血病微分化型（M0） 。
Bonner團隊分析了患者的樣本 ， 發現患者 骨髓細胞中存在RUNX1移碼突變和PTPN11錯義突變 ， 以及7號染色體單體和染色體11p部分缺失 。
進一步研究發現 ， 外周血CD34 + 細胞中有92.1%為慢病毒載體陽性 ， 骨髓CD34 + 細胞中慢病毒載體陽性細胞占86.7% 。 因此 ， 研究人員猜測 患者的急性髓系白血病可能與她接受的基因治療有關 。
▲ 原始細胞中載體表達
診斷為急性髓系白血病后 ， 患者接受了三個周期的誘導化療 ， 取得形態學緩解 ， 但微小殘留病陽性 ， 原始細胞占0.2% 。