新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的疫情仍在持續 ， 迄今全球新冠病毒感染者已達6億4千多萬人次 ， 死亡約660余萬人（據世界衛生組織官網） 。 隨著病毒傳播與流行的時間越長 ， 病毒不斷積累變異 ， 加上人體免疫以及疫苗免疫的選擇壓力 ， 新冠病毒已由最初的原始毒株進化出多譜系的變異毒株 。 世界衛生組織將重要變異病毒命名為重點關注變異株（VOC） ， 包括：Alpha、Beta、Gamma、Delta和Omicron 。

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然而 ， 與病毒變異速度不匹配的是疫苗研發需要漫長的周期 ， 目前上市的大部分疫苗（滅活疫苗、亞單位疫苗、核酸疫苗、病毒載體疫苗等）仍以新冠病毒原型株為抗原 ， 對現在流行的Omicron及其亞系毒株的中和能力均有不同程度的下降 。 即便疫苗企業可以根據流行毒株變化更新疫苗 ， 也往往會滯后于病毒變異的速度 。 因此 ， 如何研發一種既能對抗當下流行毒株、又能對抗未來可能出現的變異流行株的相對廣譜的疫苗 ， 是一個重要的科學問題 。

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2023年1月4日 ， 武漢大學生命科學學院、病毒學國家重點實驗室藍柯、徐可課題組在ScienceTranslationalMedicine期刊發表了題為：VaccinationwithSpan,anantigenguidedbySARS-CoV-2Sproteinevolution,protectsagainstchallengewithviralvariantsinmice的研究論文 ， 該研究提出了應對新冠病毒不斷變異的廣譜疫苗設計新策略 。

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研究團隊通過追蹤新冠病毒刺突蛋白（S蛋白）的進化和突變規律 ， 提出了“基于病毒進化共識序列 ， 優化設計疫苗免疫原”的廣譜疫苗設計新策略 ， 研發了一種覆蓋“共性突變”的廣譜疫苗免疫原Span（泛新冠病毒S抗原） ， 可誘導產生針對Alpha、Beta、Gamma、Eta、Kappa、Delta、Lambda和Omicron及其亞系在內的廣譜中和抗體 ， 保護實驗小鼠抵抗包括Omicron在內多種新冠病毒變異株的致死性攻擊（圖1） 。

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圖1.Span疫苗效果科普圖 ， 廣譜疫苗免疫原(Span)如堅固的城堡抵御多種新冠病毒變異株
該研究首次報道了新冠病毒的進化路徑 ， 發現在人群中存活下來的病毒分離株中 ， 新冠病毒刺突（Spike ， S）蛋白的突變并不是完全隨機的 ， 而是沿著三條定向路徑進化（圖2） 。

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【一針管多年？新冠病毒進化規律被發現！或可研發新冠廣譜疫苗】圖2.新冠病毒S蛋白的進化規律（包含11,650,487條序列） 。 x軸表示SARS-CoV-2變種的免疫逃逸能力 ， y軸表示SARS-CoV-2變種的細胞感染性 。 扇面顏色標志著GISAID數據庫中記錄的所示變體的分離時間 。 每個扇區的面積大小表示截至到2022年7月(每個月)分離的單個變異株的數量 。 灰色陰影表示進化路徑 。
S蛋白突變的路徑不同導致了抗原性的改變 。 因此 ， 單一毒株的疫苗成分無法有效保護人群對抗不同進化路徑上的其它變異株 。 為了獲得一個能夠覆蓋絕大多數變異株的廣譜免疫原 ， 研究團隊分析了NCBI數據庫中的2675條新冠病毒S蛋白序列 ， 通過進化聚類（圖3A） ， 計算所有突變位點的發生頻率（圖3B） ， 最終設計了一種覆蓋共性突變的擬合新抗原（Span）（圖3C） 。 結果表明 ， Span序列位于S蛋白系統發育樹的中心位置（圖3D） 。

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圖3.Span位于系統發育樹中心位置
非常有意思的是 ， Span在Delta和Omicron流行暴發前就已設計完成 ， 但其覆蓋了進化計算得到的共性突變 ， 代表了S蛋白突變的趨同規律 ， 因此與后來出現的Omicron聚類到一起 ， 說明Span具有覆蓋未來變異株的潛力（圖3E） 。 進一步分析證明 ， 研究團隊得到的上述6個共性突變位點在后來爆發的Omicron亞系毒株中均保留 ， 顯示出很強的共性規律和預見性（圖4） 。

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