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彭道泉教授：2021年血脂領域進展盤點( 二 )


由于ACSVL1僅在肝臟表達而骨骼肌不表達 ， 因此大大降低了肌肉不良反應的風險 。
CLEARstudy
一項前期的Ⅲ期臨床研究（CLEARstudy）結果表明 ， 在345例至少對兩種他汀不耐受的高脂血癥患者中 ， 貝派地酸180mg/d ， 口服12周 。
與安慰劑比較 ， LDL-C水平顯著降低（貝派地酸組：-23.6%；安慰劑組：-1.3%） ， 且安全耐受性良好 ， 與安慰劑組相比 ， 貝派地酸組肌肉相關不良反應風險未增加 。
CLEAROutcomes研究
目前正在進行的一項臨床研究旨在評估貝派地酸相較安慰劑對心血管高風險且他汀不耐受者主要心血管事件的影響（CLEAROutcomes研究） 。
該研究將納入14014例ASCVD或心血管病高危、LDL-C≥100mg/dl且他汀不耐受的患者 ， 分別接受貝派地酸180mg/d或安慰劑治療 。
觀察一級終點為首次出現心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不穩定心絞痛住院或接受冠狀動脈血運重建 。
研究預計進行3.75年 ， 結果將于2022年公布 。
應用于他汀不耐受或他汀治療后血脂未達標患者
與此同時 ， 美國食品與藥物管理局和歐洲藥品管理局已經批準該藥在他汀不耐受或他汀治療后血脂未達標患者中的臨床應用 。
對于心血管病患者、雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）以及有多重ASCVD危險因素的心血管高危人群 ， 貝派地酸/依折麥布單片復方制劑（貝派地酸180mg/依折麥布10mg）顯示出降脂優勢和良好的安全性 。
對已經接受最大耐受劑量他汀治療的患者 ， 加用貝派地酸/依折麥布單片復方制劑（貝派地酸180mg/依折麥布10mg）12周后 ， LDL-C水平較基線降幅明顯高于加用貝派地酸或依折麥布單藥治療組 ， LDL-C降幅分別為：復方單片制劑組38%；貝派地酸組17%；依折麥布組23% 。
Inclisiran
用藥依從性差患者降低LDL-C的新選擇
Inclisiran是人工合成的靶向PCSK9長效小干擾核糖核酸（RNA） ， 通過降解PCSK9的信使RNA（mRNA）抑制其表達 。
Inclisiran上連接的N-乙酰半乳糖胺可特異性與肝細胞表面的去唾液酸糖蛋白結合 ， 從而選擇性抑制肝臟PCSK9表達 。 與PCSK9單克隆抗體制劑不同 ， inclisiran可在細胞內發揮作用且其免疫原性顯著弱于蛋白類制劑 。
Inclisiran應用于HeFH和ASCVD患者
評價inclisiran在HeFH和ASCVD患者中降脂療效和安全性的Ⅲ期臨床研究結果已顯示 ， 對于已接受最大耐受劑量他汀治療LDL-C＞100mg/dl的HeFH或LDL-C＞70mg/dl的ASCVD患者 ， inclisiran能使LDL-C水平較基線降低達52% ， 這一高強度降幅在長達18個月的研究中持續存在 。
ORION系列研究
此外 ， 對inclisiran的另外3項Ⅲ期臨床研究（ORION-9、ORION-10和ORION-11）的匯總分析顯示 ， inclisiran的安全性和耐受性在治療組與安慰劑組中表現相似 ， 未出現肝臟、腎臟、骨骼肌或血小板減少的副作用 。
ORION-4CVOT研究
旨在評價inclisiran對ASCVD患者心血管事件影響的ORION-4CVOT研究正在進行中 ， 共預計納入15000例合并明確ASCVD且已接受強化降脂治療的受試者 ， 分別接受inclisiran300mg/次（前兩次給藥間隔3個月 ， 隨后每6個月皮下注射1次）或安慰劑治療 ， 觀察的首要終點包括心血管死亡、心肌梗死、致死性或非致死性缺血性卒中或冠脈血運重建在內的MACE復合終點 。
該研究預計進行5年 ， 將于2026年結束 ， 其結果將為inclisiran是否能帶來心血管事件的獲益提供證據 。
ANGPTL3抑制劑
頑固性高膽固醇血癥患者治療的新希望
ANGPTL3抑制劑可通過非LDLR途徑降低循環中LDL-C水平 ， 雖然目前機制尚不完全清楚 ， 但目前觀點認為其與ANGPTL3通過影響內皮酯酶（EL）活性 ， 調節VLDL及殘粒脂蛋白顆粒從循環中清除有關 。