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彭道泉教授：2021年血脂領域進展盤點( 四 )


研究的二級終點包括全因死亡、心力衰竭住院、新發或原有外周動脈疾病加重、新發或原有糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病加重、炎癥指標、血糖指標和血脂指標的變化 。
該研究預計進行3.75年 ， 研究將于2022年5月結束 。
Lp（a）是否為ASCVD
殘余風險的有效干預靶點
Pelacarsen有望給出解答
早期觀察性研究、全基因組關聯分析和孟德爾隨機化數據均強烈提示Lp（a）可能是ASCVD的致病因素 。
盡管有許多藥物能不同程度降低Lp（a） ， 如煙酸、膽固醇脂蛋白轉移酶（CETP）抑制劑、PCSK9抑制劑分別能使Lp（a）下降20%、20%～30%、20%～30% ， 但一直以來仍缺乏特異性降低Lp（a）的干預手段以明確Lp（a）與ASCVD之間的因果關系 。
AKCEA-Apo（a）-LRx/TQJ230（即pelacarsen）是Lp（a）的反義核苷酸 ， 與載脂蛋白（a）的mRNA結合抑制翻譯過程 ， 可使Lp（a）下降79%～90% 。
pelacarsenⅡb期臨床研究
一項針對pelacarsen的Ⅱb臨床研究納入286例Lp（a）＞60mg/dl（150mg/L）的冠心病患者 ， 分別接受不同劑量、給藥頻次的pelacarsen或安慰劑治療 。
研究首要終點為25～27周后各干預組相較于對照組 ， Lp（a）水平較基線的變化 。
次要終點為25～27周后各干預組相較于對照組 ， LDL-C水平較基線變化 ， Lp（a）降至50mg/dl（125nmol/L）以下的比例 ， Lp（a）降至30mg/dl（75nmol/L）以下的比例 ， ApoB、OxPL-ApoB、OxPL-Apo（a）較基線的變化 。
研究結果表明 ， 受試者基線Lp（a）為205～247nmol/L ， pelacarsen干預25～27周后呈劑量依賴性降低 ， Lp（a）水平分別如下：
20mg每4周1次組降低35%；
40mg每4周1次組降低56%；
20mg每2周1次組降低58%；
60mg每4周1次組降低72%；
20mg每周1次組降低80%；
安慰劑組升高6% 。
所有pelacarsen干預組在導致血小板減少 ， 肝、腎功能異常 ， 流感樣癥狀等不良反應方面 ， 與安慰劑組無差別 。
HORIZON研究
另一項關于pelacarsen對心血管病患者主要心血管事件影響的Ⅲ期臨床研究（HORIZON研究）目前正在進行中 。
該研究納入7680例患心肌梗死、卒中和有癥狀的外周動脈疾病且接受了指南推薦LDL-C降脂方案Lp（a）＞70mg/dl（175nmol/L）受試者 ， 隨機接受pelacarsen80mg/次每月1次皮下注射或安慰劑治療 。
主要觀察終點為首次發生MACE（定義為包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需住院治療的緊急冠脈血運重建復合終點）或基線Lp（a）＞90mg/dl首次發生上述MACE 。 HORIZE研究預期pelacersen能使Lp（a）水平較基線降低80% ， 使治療后Lp（a）＜20mg/dl（50nmol/L） 。
該研究計劃時間為4.5年 ， 將于2024年發布結果 ， 有望回答Lp（a）是否為ASCVD殘余風險有效干預靶點的問題 。
小結
總體來說 ， 2021年沒有大規模降脂治療的臨床研究結果發布 ， 除以上正在進行中的臨床研究外 ， 學界對于新降脂藥物也在不斷探索中 ， 如PCSK9抑制劑的口服制劑 ， 基因編輯沉默PCSK9 ， 載脂蛋白C（ApoC）為靶點的小核酸藥物降低重度高甘油三酯血癥 ， ANGPTL3核酸類抑制劑 ， 新型CETP抑制劑（obicetrapib）等 ， 這些新的靶點或制劑將為降脂治療提供更豐富的手段 ， 但其應用前景還有待臨床研究進一步證實 。
END
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