本病例中的患者初期為EGFR突變 ， 經一代EGFR-TKI治療兩線后 ， 發生繼發耐藥 ， 繼發耐藥的突變類型關系著患者后續的治療 。 經NGS檢測 ， 患者為EGFR19del、MET擴增雙基因突變 。 經多學科討論后 ， 患者入組臨床試驗 ， 采用MET抑制劑賽沃替尼600mgpoqd聯合吉非替尼250mgpoqd的雙靶策略進行治療 ， 療效達到PR ， 獲得長期生存 。
NSCLC精準治療的前提是精準診斷 ， 除了明確要求的檢測項目 ， 包括EGFR、ROS1、ALK等 ， 在有必要的情況下 ， 可以將基因檢測的靶點范圍鋪得更廣 。 從該病例來看 ， EGFR-TKI耐藥后 ， MET擴增有必要成為必檢的項目 。
專家點評
郭人花教授：EGFR突變合并MET擴增 ， 可使用MET-TKI聯合EGFR-TKI
MET基因是一種原癌基因 ， 位于7號染色體長臂 。 MET擴增在NSCLC中發生率較低 ， 被認為是EGFＲ-TKI的耐藥機制之一[2] 。 約20%的EGFR-TKI繼發性耐藥患者出現MET擴增 。 據統計 ， MET擴增者約占對第一代EGFR-TKI耐藥患者的5%,因此有研究者認為MET擴增是第三代EGFR-TKIs潛在的耐藥機制之一[4] 。 針對MET擴增后的治療 ， 目前國內尚沒有藥物獲批 ， 以化療為主 ， 但是可以入組臨床試驗 ， 使用MET抑制劑進行治療 。
本病例中的患者為EGFR19del、MET擴增雙基因突變 ， 針對這種突變類型 ， EGFR和MET通路的雙靶抑制可能帶來協同治療獲益 。 在針對吉非替尼耐藥細胞的分析中發現[5] ， MET也可以磷酸化HER3 ， 導致PI3K-Akt通路的激活 。 因此 ， 單獨使用EGFR或MET抑制劑都不足以使HER3-PI3K-Akt軸失活或耐失速細胞生長 。 聯合使用EGFR和MET抑制劑可以阻止耐藥細胞中HER3的磷酸化和Akt的激活 ， 從而降低細胞存活率 。
既往針對MET位點的研究大多針對MET原發突變 ， 但在國際多中心TATTON研究中[6] ， 研究者針對既往使用EGFR-TKI治療后出現MET擴增的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療進行了探索 ， 填補了使用EGFR-TKI后出現進展且合并MET耐藥突變的人群的空白 。
TATTON研究擴展隊列方面 ， 患者入組后被隨機分為B組和D組 ， B組又劃分為B1、B2和B3組 ， 除了B1組既往使用過第三代奧希替尼治療 ， B2和B3組都未經第三代EGFR-TKI治療 ， B2組為耐藥后合并MET擴增但T790M為陰性 ， B3組為耐藥后合并MET擴增和T790M突變 。 研究設計基本做到了對第一、二、三代EGFR-TKI治療耐藥出現MET擴增情況的全覆蓋 。
研究結果顯示 ， PFS和客觀緩解率（ORR）均顯示了非常好的結果 。 整個B組患者的PFS達到7.6個月 ， 整體ORR達到49% 。
此外 ， 2021年ORCHARD研究[7]公布了奧希替尼耐藥后 ， MET基因變異組療效數據 。 其中17例患者全部為檢出MET擴增 ， 接受奧希替尼80mgQD+賽沃替尼300/600mgQD治療 ， 7例患者經研究者評估達到PR ， ORR為41% ， 且全部達到緩解的患者均在繼續接受治療 。 研究將繼續按計劃入組至約30例患者 ， 并在2022年第4季度公布最終療效數據 。
該患者有幸入組臨床試驗 ， 進行了EGFR-TKI和MET-TKI賽沃替尼雙靶治療 ， 并且達到了PR ， 并實現了長期生存 。 可以說 ， 針對EGFR-TKI繼發耐藥后MET擴增NSCLC患者 ， 已經從過去的束手無策發展到現在的有跡可循 。 目前 ， MET抑制劑賽沃替尼已經獲批MET14號外顯子跳躍突變適應證 ， 針對MET擴增患者治療的臨床研究也正在進行當中 ， 相信未來MET擴增患者會有更好的治療選擇 。
病例點評專家


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郭人花教授
南京醫科大學第一附屬醫院（江蘇省人民醫院）腫瘤科科副主任 ， 主任醫師
南京醫科大學腫瘤學系副主任 ， 教授 ， 博士生導師

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