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團隊|《自然·癌癥》：六個蛋白組亞型，道出肺癌免疫逃逸之謎

蛋白質細胞癌癥蛋白團隊免疫樣本分析基因亞型蛋白組之謎Lehti

盡管肺癌治療手段已有顯著進步 ， 患者長期存活率仍然很低 。
靶向治療和免疫治療的快速發展帶來了新的曙光 ， 但目前仍受制于非常有限的生物標志物和治療組合方式 。鑒定肺癌特征性基因和克服免疫逃逸成為重要的臨床需求 。
近日 ， 來自 瑞典Karolinska Institutet的Janne Lehti?團隊在《自然·癌癥》期刊發表了重要研究成果[1] 。
他們對141份包含所有主流組織學類型的非小細胞肺癌（NSCLC）樣本進行了深度 質譜分析 ， 鑒別出六種不同蛋白組類型的肺癌 ， 它們各自具有特異性免疫細胞組成和免疫檢查點表達 。 同時 ， 他們還發現 腫瘤新生抗原負荷與基因組超甲基化密切相關 ， 并揭示了與免疫逃逸相關聯的基因突變和信號通路 。

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【團隊|《自然·癌癥》：六個蛋白組亞型，道出肺癌免疫逃逸之謎】▲ 論文首頁截圖
肺癌是全世界最常見的癌癥類型之一 ， 預計每年新增病例210萬人 。 遺憾的是 ， 絕大部分病例得到診斷時已發生轉移 ， 無法進行手術切除 ， 導致NSCLC五年存活率僅有24% ， 而IV期病人五年存活率僅有6% 。(https://seer. cancer.gov)
近年來 ， 對臨床患者的DNA和RNA組學分析 ， 展示出了從系統層面理解肺癌的重要性 。 隨著現代質譜的發展 ， 科學家們終于可以直接測定藥物真正靶向的分子 ， 即蛋白組 。 蛋白組分析的一個重要特點是 不但能分析樣本組織中的癌細胞 ， 還包括其中的間質和浸潤免疫細胞 。 從而可以提供更加完整的分子表型全景圖 ， 幫助人們從整體的角度理解腫瘤的特征 。
Lehti?團隊選用的141份腫瘤組織樣本包含：腺癌（AC） ， 鱗狀細胞癌（SqCC） ， 大細胞神經內分泌癌（LCNEC）和大細胞癌（LCC） 。 另有2份小細胞肺癌（SCLC）樣本作為參照 。 由于 晚期（III–IV期）NSCLC很少再涉及手術切除腫瘤 ， 這些樣本主要屬于早期癌組織（I–II期 ， 占87%） 。

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▲ 本研究選用的肺癌類型及分期
為了進行全面的分子表征分析 ， Lehti?團隊采用了等壓標記和高分辨率等電聚焦液相色譜質譜（LC–MS） 。 除了質譜數據以外 ， 研究者們還進行了370個癌癥相關基因的測序分析 ， 并在大部分樣本中都進行了基因組甲基化和mRNA含量的測定 。
通過一致性聚類分析 ， Lehti?團隊將NSCLC蛋白質組分成了六個亞型 。亞型1-4中主要包含腺癌（AC ， 占比77–100%） 。亞型5主要為大細胞神經內分泌癌（LCNEC ， 占比64%） 。亞型6中則集中為鱗狀細胞癌（SqCC ， 占比96%） 。
兩份小細胞肺癌樣本均聚類于LCNEC組 ， 符合兩者均起源于神經內分泌細胞支系的預期 。 另外 ，非吸煙者樣本集中在亞型1 ， 性別、腫瘤分期、患者年齡沒有特殊分布趨勢 。

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▲ NSCLC蛋白質組可分為六類 ， 分別記為亞型1-6 ， 顏色標記在全文中保持一致
那么均以AC為主的亞型1-4之間有什么區別呢？TCGA網站根據mRNA表達特征將AC進一步分為三類：終端呼吸區（TRU）、近端炎癥（PI）和近端增殖（PP）[2] 。 基于這種分類 ，亞型1樣本主要為TRU ， 亞型2樣本主要為PI ， 亞型4樣本則主要是PP 。 亞型3沒有集中任何以上三種mRNA表達特征 。
Lehti?團隊同時進行的基因測序表明：亞型1集中存在EGFR突變 ， 亞型4集中存在STK11、KEAP1和SMARCA4突變 ， 亞型5含有RB1突變 ， 亞型6則含有TP53突變 。