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團隊|《自然·癌癥》：六個蛋白組亞型，道出肺癌免疫逃逸之謎( 三 )

蛋白質細胞癌癥蛋白團隊免疫樣本分析基因亞型蛋白組之謎Lehti



團隊|《自然·癌癥》：六個蛋白組亞型，道出肺癌免疫逃逸之謎
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▲ 抑制性受體（IRs）及其配體在6個NSCLC亞型中的蛋白表達水平 。 左列箱型圖中的紅線標明了可視為表達水平異常的閾值
近期研究發現 ， FGL1由腫瘤細胞分泌 ， 它是LAG-3的高親和性配體 ， 可帶來FGL1-LAG-3介導的T細胞抑制[6] 。 B7-H4是一種防止自體免疫的檢查點蛋白[7] ， 在小鼠模型中 ， 靶向B7-H4可以減少腫瘤生長速度和肺部轉移灶形成[8] 。 這些發現有力地支持了本研究對蛋白組亞型的免疫檢查點分析 ， 說明此類分析對于免疫檢查點抑制劑的選擇有重要預測價值 。
Lehti?團隊對亞型4中的FGL1產生了興趣 。 它背后是什么機理呢？
Lehti?團隊通過對蛋白及轉錄組的相關性分析發現 ，腫瘤抑制因子STK11/LKB1和FGL1這兩者的蛋白表達水平具有很強的負相關 ， 但相應的mRNA水平卻沒有這種相關性 ， 說明STK11還受到轉錄后調控 。
蛋白和mRNA表達均與FGL1相關性最高的是CPS1 。 CPS1是一種線粒體尿素循環酶 ， 已有研究證明它在癌癥中表達上調 ， 是通過STK11失活后的AMPK-mTOR信號通路[9] 。
通常情況下FGL1和CPS1僅在肝臟中表達[6] ， 但本研究數據表明 ，在NSCLC中STK11失活導致了這兩個基因的轉錄增加 ， 導致細胞增殖加快、mTOR信號通路失控以及免疫逃逸 。 這個發現提示了一種新治療策略： 針對屬于亞型4的病例 ， 或許可以使用LAG-3/FGL1免疫檢查點抑制劑和mTOR抑制劑聯合治療 。
在NSCLC的攻堅戰中 ， 除早期篩查之外 ， 預測治療效果和優化治療組合是最關鍵的臨床需求 ， 而這離不開對該疾病更加系統的理解 。
Lehti?團隊這個研究運用的蛋白組學分析 ， 鑒別出了NSCLC的不同亞型 ， 并分別確認了相應的特異性蛋白分子、信號通路和免疫表型 ， 有望為更精確有效的肺癌治療提供重要幫助 。

團隊|《自然·癌癥》：六個蛋白組亞型，道出肺癌免疫逃逸之謎
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參考文獻：
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[3] Charoentong P, Finotello F, Angelova M, et al. Pan-cancer Immunogenomic Analyses Reveal Genotype-Immunophenotype Relationships and Predictors of Response to Checkpoint Blockade. Cell Rep. 2017;18(1):248-262. doi:10.1016/j.celrep.2016.12.019
[6] Wang J, Sanmamed MF, Datar I, et al. Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3. Cell. 2019;176(1-2):334-347.e12. doi:10.1016/j.cell.2018.11.010
[8] Jeon H, Vigdorovich V, Garrett-Thomson SC, et al. Structure and cancer immunotherapy of the B7 family member B7x. Cell Rep. 2014;9(3):1089-1098. doi:10.1016/j.celrep.2014.09.053
[9] K Kim J, Hu Z, Cai L, et al. CPS1 maintains pyrimidine pools and DNA synthesis in KRAS/LKB1-mutant lung cancer cells [published correction appears in Nature. 2019 May;569(7756):E4]. Nature. 2017;546(7656):168-172. doi:10.1038/nature22359