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團隊|《自然·癌癥》：六個蛋白組亞型，道出肺癌免疫逃逸之謎( 二 )

蛋白質細胞癌癥蛋白團隊免疫樣本分析基因亞型蛋白組之謎Lehti


以上 突變分布模式與蛋白網絡分析結果是一致的：亞型4富集STK11突變蛋白；亞型5富集E2F1/MYC信號通路及RB1突變蛋白；亞型6含有p53信號通路和TP53突變蛋白 。 亞型5中全部SqCC樣本都具有RB1突變 ， 唯一沒有聚類到亞型5中的LCNEC樣本 ， 具有STK11和KEAP1突變 。 這說明該 蛋白組分析有效地反映了NSCLC的不同組織學分類各自具有的主要癌癥分子特征和驅動性信號通路變化 。

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▲ 突變分布模式與蛋白網絡分析結果是一致的
為了探究蛋白組信息與已知致癌基因之間更具體的關系 ， Lehti?團隊選定了951種“癌癥驅動相關蛋白”（CDRPs) 。
在測定的832種CDRPs中 ， 有291種在至少一個樣本中顯示出異常值 （此處異常值設定為蛋白水平高或低于所有樣本中值的三倍） 。 85%的樣本具有至少一種致癌基因表達異常值 ， 26%樣本則至少含有5個致癌基因表達異常值 。
所有6個亞型中 ， 亞型5有最高的平均過表達致癌基因數 ， 且通常包括轉錄激活因子MYB 。 在AC為主的亞型1–4中 ， 亞型4是平均過表達致癌基因數量最多的 ， 并大都包括受體酪氨酸激酶RET 。 更進一步的分析顯示 ， NSCLC中過表達的除了廣為人知的驅動基因 （例如EGFR ， ERBB2和KRAS） ， 還包括一些不常被提到的其他致癌基因 ， 例如致癌性激酶SGK1 。
蛋白質譜數據加上基因組范圍內的轉錄組及甲基化組數據 ， 大大方便了Lehti?團隊分析基因調控水平 。 雖然從整體來看 ，mRNA和蛋白質水平的正相關性很高 ， 但仍有一部分CDRP的mRNA水平無法從蛋白組數據解釋 ， 這些基因的表達很可能受到了表觀調控、轉錄調控或者轉錄后調控 。

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▲ 橫坐標：啟動子甲基化程度 – mRNA水平相關性；縱坐標：mRNA-蛋白質水平相關性 。 黃色圈中包含的CDRPs（例如LCK, HNF1A, LCP1, CARD11和IRS2）有可能是受表觀調控的
接下來 ， Lehti?團隊開始分析不同樣本中滲透免疫細胞的類型 。 根據Charoentong等人[3]劃分的免疫特征 ， 他們發現 亞型2中有大量T細胞和干擾素（IFN）信號 ， 亞型3中存在很高的B細胞特征信號 ， 兩者具有已明顯分化的免疫響應 。 同時 ， 亞型4中所有類型的免疫細胞信號都非常低 ， 屬于免疫冷型 。

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▲ 在6個NSCLC蛋白組亞型中滲透免疫細胞的主要類型各不相同 。 MDSC：髓系衍生抑制細胞；NK：自然殺傷細胞
早期研究發現 ， 富集B細胞的三級淋巴結構（TLSs）預示著良好的預后[4]和免疫治療應答[5] 。 對此 ， Lehti?團隊選取并分析了AC樣本中PD-L1高表達（亞型2）或B細胞生物標志物高表達（亞型3）的腫瘤切片 ， 驗證了亞型3中不僅存在TLSs ， 還具有差異顯著的組織生長模式 。
那么這種區別會影響新抗原依賴性免疫細胞激活嗎？
Lehti?團隊對抗原呈遞元件（APM）和腫瘤突變負荷（TMB）的分析顯示：亞型2具有高APM和高TMB ， 亞型3具有高APM和低TMB ， 亞型4則具有高TMB和低APM 。 高APM和高TMB意味著新抗原的產生和呈遞 ， 從而誘導強烈的免疫激活 。 與此同時 ， PD-L1是亞型2特征性表達的標記蛋白之一 。 這都表明 ，靶向PD-L1/PD-1免疫檢查點的治療策略 ， 對屬于亞型2的病例將更為有效 。
接下來 ， Lehti?團隊進行了免疫檢查點的系統研究 。 他們發現 ， 抑制性受體（IRs）的蛋白水平總體上與T細胞浸潤相關 ， 然而IR配體（通常由癌細胞和APCs產生）表達特征非常多樣化 ， 說明 不同亞型中存在的免疫逃逸機制并不相同 。 最引人注目的是亞型2中高表達的IR配體PD-L1 ， 同時大家還注意到另外兩種特異性IR配體 ， 即亞型4中的FGL1和亞型6中的B7-H4 。