哲學(xué)家說(shuō)：世界上沒有兩片完全相同的樹葉 。 現(xiàn)代科學(xué)發(fā)現(xiàn)：世界上也沒有兩顆完全相同的腫瘤細(xì)胞 。
即使是在同一腫瘤內(nèi) ， 由于腫瘤的基因組不穩(wěn)定性 ， 以及腫瘤微環(huán)境的差異 ， 腫瘤細(xì)胞的基因型或亞型也不盡相同 ， 生物學(xué)行為也千差萬(wàn)別[1] 。 這種腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性 ， 是導(dǎo)致癌癥進(jìn)展和耐藥的重要原因 。癌細(xì)胞亞群之間的合作 ， 對(duì)于維持腫瘤內(nèi)異質(zhì)性至關(guān)重要 。 然而 ， 這種互動(dòng)如何進(jìn)行 ， 仍然是個(gè)謎 。
細(xì)胞外囊泡是細(xì)胞分泌的微小囊泡 ， 含蛋白質(zhì)和核酸等內(nèi)容物 。細(xì)胞外囊泡能利用膜上信號(hào)分子和泡內(nèi)內(nèi)容物對(duì)受體細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控 ， 也是細(xì)胞間通訊的中心介質(zhì)[2] 。 但是 ， 腫瘤細(xì)胞亞群間的細(xì)胞外囊泡通訊機(jī)制 ， 尚未完全闡明 。
近日 ， 來(lái)自葡萄牙波爾圖大學(xué)團(tuán)隊(duì) ，首次發(fā)現(xiàn)在胰腺癌內(nèi) ， 癌干細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞外囊泡 ， 聯(lián)合非干細(xì)胞 ， 組建腫瘤內(nèi)通訊網(wǎng)絡(luò)； 這一細(xì)胞外囊泡通訊網(wǎng)絡(luò)具有可塑性 ， 憑借Agrin/LRP-4/YAP通路 ， 促進(jìn)胰腺癌生長(zhǎng)；Agrin陽(yáng)性的細(xì)胞外囊泡能預(yù)測(cè)胰腺癌預(yù)后 ， 靶向Agrin可作為治療胰腺癌的新策略 。 該研究成果目前已在消化病學(xué)頂級(jí)期刊 Gut 在線出版[3] 。

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論文首頁(yè)截圖
首先 ， 研究人員根據(jù)腫瘤干性相關(guān)的表面標(biāo)志物 ， 把胰腺癌細(xì)胞分選為兩類四個(gè)亞群：占少數(shù)的癌干細(xì)胞CD133+細(xì)胞和CD24+CD44+細(xì)胞；占多數(shù)的非干細(xì)胞CD24?CD44+細(xì)胞和4N（CD24?CD44?CD133?EpCAM?）細(xì)胞 。 然后 ， 混合這些亞群 ， 追蹤細(xì)胞外囊泡在它們之間的流動(dòng) 。
共聚焦成像分析發(fā)現(xiàn) ，絕大多數(shù)細(xì)胞接收了其他細(xì)胞分泌的外囊泡 ， 其中 ， 胰腺癌干細(xì)胞分泌的顯著多于胰腺癌非干細(xì)胞 。胰腺癌細(xì)胞亞群通過(guò)細(xì)胞外囊泡 ， 以癌干細(xì)胞至非干細(xì)胞方向?yàn)橹?， 構(gòu)建了一個(gè)有組織的細(xì)胞間通訊網(wǎng)絡(luò) 。
【Agrin|Gut：癌王的“情報(bào)系統(tǒng)”遭曝光！】
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圖E：各細(xì)胞亞群接收其他亞群細(xì)胞分泌的外囊泡 ， 其中 ， 胰腺癌干細(xì)胞分泌的顯著多于胰腺癌非干細(xì)胞；圖F：以癌干細(xì)胞至非干細(xì)胞方向?yàn)橹鞯募?xì)胞外囊泡通訊網(wǎng)絡(luò) 。 （CSC：癌干細(xì)胞 ， NSCC：癌非干細(xì)胞 ， EVs：細(xì)胞外囊泡 ， EVNet：細(xì)胞外囊泡通訊網(wǎng)絡(luò)）
那么 ， 這個(gè)通訊網(wǎng)絡(luò) ， 對(duì)于胰腺癌細(xì)胞的生存 ， 又有怎樣的意義？研究人員探討了低氧和化療等不利條件下 ， 細(xì)胞外囊泡通訊網(wǎng)絡(luò)的改變 ， 以及對(duì)胰腺癌細(xì)胞的影響 。
降低腫瘤微環(huán)境中的氧含量后 ， 研究人員發(fā)現(xiàn) ， 胰腺癌細(xì)胞分泌細(xì)胞外囊泡增多 ， 接收外源的細(xì)胞外囊泡也增多 ， 細(xì)胞之間的外囊泡通訊更加頻繁 ， 但是 ， 癌干細(xì)胞至非干細(xì)胞 ， 仍是外囊泡的主要流動(dòng)方向 。
然而 ， 對(duì)胰腺癌細(xì)胞予以化療藥物處理后 ， 細(xì)胞外囊泡的通訊頻率沒有變化 ， 但主要途徑卻發(fā)生了改變 ， 出現(xiàn)在了非干細(xì)胞亞群之間 。 由此可見 ，面對(duì)微環(huán)境的變換 ， 胰腺癌細(xì)胞能重塑細(xì)胞外囊泡通訊 。

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圖E和F：低氧導(dǎo)致細(xì)胞外囊泡通訊頻率更加頻繁；圖G和H：化療改變細(xì)胞外囊泡通訊主要途徑（Hypoxia：低氧 ， Gemcitabine：吉西他濱 ， 一種腫瘤化療藥）
Rab27a參與細(xì)胞外囊泡的形成[4] 。 于是 ， 研究人員敲除Rab27a（這并不影響其他無(wú)關(guān)蛋白的分泌） ， 破壞外囊泡通訊網(wǎng)絡(luò) ， 觀察低氧和化療對(duì)胰腺癌細(xì)胞的影響 。 結(jié)果顯示 ，細(xì)胞外囊泡分泌減少后 ， 缺氧和化療讓胰腺癌細(xì)胞死亡比例顯著升高 ， 對(duì)微環(huán)境的改變更敏感 。 因此 ， 細(xì)胞外囊泡通訊有助于癌細(xì)胞適應(yīng)微環(huán)境變化 。

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