相關|JAMA子刊：它可能是最簡單的免疫治療預后指標！預后|irAEs|包括|研究|患者|cir

我們都知道免疫治療在過去10年改變了癌癥治療的面貌，但是發生免疫相關不良反應（irAEs）的患者過了接受免疫治療患者的1/3 ，而皮膚免疫相關不良反應（cirAEs）在接受免疫治療的患者中也相當普遍，發生率為20%-40%[1] 。
近日哈佛大學醫學院麻省總醫院皮膚科醫生團隊在 JAMA Dermatology 發表一篇短篇報告[2] ，他們發現 PD-1/PD-L1抑制劑治療后出現cirAEs的患者相對于未出現的患者有著更好的生存獲益，與未出現的患者相比，出現cirAE的患者總體死亡風險下降22.2%（HR=0.778 ， P < .001）。該研究為免疫治療的應答及免疫治療的預后提供了一個有力的預測指標。

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關于irAEs作為預后指標的研究最近比較火熱， irAEs包括超70種病理表現，涉及幾乎所有的器官[3] ，且有嚴重程度的分級，總體研究起來較為困難，患者較重的irAEs往往需要停藥，甚至要永久終止免疫治療[4] ，此類irAEs往往沒有作為預后指標的機會和意義。而cirAEs總體程度較輕，基本不影響患者的治療方案，有潛力作為預后指標。
這項研究是一項人群水平的回顧性隊列研究，使用的數據是TriNetX Diamond Network大型臨床數據庫，包括了來自歐洲和美國超過2億患者的健康記錄和行政管理性數據。該研究從該數據庫中搜索出了7008個患者納入了研究，他們患有消化系統，支氣管和肺，皮膚，尿路系統部位的腫瘤，并且在經過PD-1和PD-L1抑制劑治療后出現了cirAEs 。研究人員為他們匹配了7008個經過PD-1和PD-L1抑制劑治療后未出現cirAEs的患者作為對照。

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cirAEs被定義為在首次接受ICI治療的6個月內新發的包括皮膚出疹的任何皮膚相關的新診斷。其中給出明確診斷的cirAEs多達17種，包括皮肌炎，斑丘疹，紅皮病，藥疹和非特異性藥物反應，瘙癢癥，干燥病，皮疹和其他非特異性皮疹等等。
分析數據顯示，發生cirAE的患者中位生存時間是1278天，而未發生cirAE的患者對照組中位時間是1024天。
對這些每一個皮膚病類別用Cox比例風險模型進行分析發現，絕大數cirAEs都與免疫治療的應答和患者的生存率顯著相關。出現任何cirAE的HR為0.778（95% CI, 0.726-0.834; P < 0.001），有顯著統計學意義的cirAEs包括瘙癢癥(HR, 0.695; 95% CI, 0.602-0.803; P < 0.001), 藥疹(HR, 0.755; 95% CI, 0.635-0.897; P = 0.001), 干燥病 (HR, 0.626; 95% CI, 0.469-0.834; P = 0.001), 非特異性皮疹(HR, 0.704; 95% CI, 0.634-0.781; P < 0.001），但出現多汗癥(HR, 1.381; 95% CI, 0.961-1.985; P = 0.08)和黏膜炎(HR, 1.161; 95% CI, 0.920-1.466; P = 0.21)的患者并沒有表現出更好的生存獲益。

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不同cirAEs的風險情況
敏感性分析探討了時間界值對于結論的影響，分別分析了 3個月， 9個月， 1年作為時間界值的總體HR ，都得出了相同的結論。
該研究為接受免疫治療的患者提供了一個有力的預后指標，但是該研究也存在一定的局限性。例如，部分罕見cirAEs診斷的樣本量過少，所以未能得出相應的有統計學意義的結論。該研究利用《國際疾病及相關健康問題統計分類第10版》（ICD-10）來確定cirAEs ，導致研究者不能確定皮膚紅疹是cirAEs還是普通的紅疹。
除此之外， TriNetX數據庫來自歐洲和美國的各個機構的數據記錄，往往會導致數據的不一致性，人群水平數據庫具有內部固有的異質性。然而，相較于手工登記的數據，使用行政管理性數據的方法已經對cirAE發生和流行做出了總體一致的預測。