DS-8201的中國“學徒”們：一邊恐慌一邊前進 _知識經驗

文章插圖
在臨床前研究中，SHR-A1811的體外療效與按照DS-8201結構合成的ADCI相當，并且在相同劑量下，SHRA1811的抗腫瘤活性明顯強于ADC1 。
當然，臨床前研究和真正在人體進行臨床試驗的結果還是存在差距的。由于此前一直未披露臨床數據，SHR-A1811也一直被質疑能否follow出DS-8201相似的療效。
換句話說，SHR-A1811需要真實的臨床研究數據來證明自己。在最近召開的2023AACR大會上，恒瑞醫藥公布了SHR-A1811一期臨床試驗。
結果顯示，所有患者的客觀緩解率(ORR)為61.6%，其中針對HER2陽性乳腺癌患者0RR為81.5%，HER2低表達乳腺癌患者ORR為55.8% 。
該如何評價這一數據?我們可以通過與DS-8201的臨床數據對比來看。
在名為DESTINY-Breast 03的三期臨床試驗中，DS-8201針對HER2陽性乳腺癌患者ORR為79%;在名為DESTINY-Breast 04試驗中，DS-8201針對HER2低表達乳腺癌患者各亞組ORR在50%-60%之間。
這樣看下來， SHR-A1811的臨床表現并不遜色，似乎與DS-8201相當。
不過， SHR-A1811與DS-8201之間并非頭對頭臨床試驗，且SHR-A1811的臨床試驗入組患者較少，仍處于早期臨床階段。
所以，目前并不能對SHR-A1811下定論，還是要等待三期臨床結果，我們才能對SHR-A1811的療效進行一番完整的評價。
02 薛定諤的安全性
當然，評價一款藥物的維度，除了有效性還有安全性這一指標。
要知道，DS-8201的乳腺癌臨床數據雖一再技驚四座，但它也有著自己的“阿喀琉斯之踵”——間質性肺炎。
盡管在大多數情況下，間質性肺炎是可以治療的，但由于間質性肺炎的癥狀是非特異性的，所以它的發生很容易被忽視，進而導致治療延誤，也正因此DS-8201被FDA打上黑框警告。
在安全性上做出更好的改進，也一直被視為是國內DS-8201的跟隨者們，在夾縫中生存的關鍵。
那么， DS-8201的跟隨者們是否真得做到了這一點呢?我們仍然通過SHR-A1811的表現來一探究竟。
根據恒瑞醫藥在AACR大會披露的臨床數據，在250例既往接受過中位3線治療的轉移性乳腺癌患者中，有1例患者經歷了DLT(劑量限制性毒性) 。其中，治療相關不良反應(TRAE)發生率97.2% ， ≥3級TRAE發生率52.4%、嚴重TRAE發生率12.4% 。
TRAE方面，SHR-A1811與DS-8201相當。在DESTINY-Breast01/02/03三項臨床試驗中，DS-8201的TRAE發生率在95%-99%之間， TRAE發生率在52%-57%之間。
不過，從間質性肺炎的發生率上來說， SHR-A1811的表現看起來強于DS-8201 。在其臨床試驗中，僅3.2%患者報告了間質性肺炎。
反觀DS-8201，在2019年的DS-8201-A-J101的I期臨床研究中，16.9%患者出現和藥物相關的間質性肺炎，更是有2例與治療相關肺炎的。
無獨有偶，在DESTINY-Breast01研究中，13.6%患者出現治療相關的間質性肺炎， 4例患者死于和治療相關的肺炎。
不過，也有部分業內人士對于SHR-A1811的安全性更好提出質疑，原因在于SHR-A1811如今面對的情況與DS-8201當年不同。
這不難理解，DS-8201剛剛進入臨床試驗階段，ADC藥物造成間質性肺炎的案例并不多，在T-DM1藥物的使用中，間質性肺炎的發生率不過0.5% 。所以，早期第一三共/阿斯利康并未提前預知，對間質性肺炎做出應對。
但如今，研究者對三代ADC導致間質性肺炎事件已經有了清楚認知，并能通過更早期的患者教育、更規范的毒性處理、應對，減少間質性肺炎的發生與發展。
仍以DS-8201來說，雖然此前其間質性肺炎發生率高達15% ，但在最近的 DESTINY-Breast03 臨床試驗中，間質性肺炎的發生率降低到了5% ，也并未觀察到 4/5 級判定為和DS-8201相關的間質性肺炎事件。如果拿這一數據來對比，SHR-A1811的安全性優勢并不算明顯。
至于SHR-A1811是否對患者進行了預處理以減少間質性肺炎的發生，恒瑞醫藥暫未披露。所以，我們當下還不能確定SHR-A1811的安全性提升，是藥物原因還是人為原因。
總而言之，在最終臨床數據公布之前，我們還不能對SHR-A1811的有效性和安全性蓋棺定論。
但不可否認的是，目前SHR-A1811總體展現出的臨床數據還是值得期待的。對于一眾DS-8201的跟隨者來說，這也絕對是一個好消息，它證明了在DS-8201的重壓下，仍然有路可走。
03 大樹底下能長草?
曾幾何時，隨著DS-8201不斷交出碾壓性的臨床數據，悲觀者一度為國內DS-8201跟隨者們的命運感到擔憂，認為跟隨者的生存之地將不復存在。
然而，隨著包括恒瑞醫藥在內的越來越多跟隨者披露臨床數據，我們不難發現，事情似乎在朝著好的方向發展。
比如， Ambrx的HER2 ADC藥物ARX788 。
在2022年的SABCS大會上，ARX788公布了名為ACE-Breast-03的二期臨床試驗的初步數據。結果顯示，在T-DM1耐藥或難治的HER2陽性乳腺癌患者中，使用ARX788后，總體緩解率仍然有57.1%，疾病控制率為100% 。
值得注意的是，初步臨床數據顯示，針對12個月內使用DS-8201耐藥的患者， ARX788有效率仍然有25% 。基于此，Ambrx公司CEO表示，ARX788可能成為DS-8201耐藥患者的首選。
再比如，映恩生物的HEER2 ADC藥物DB-1303 。其由靶向HER2的單抗和新型拓撲異構酶-1抑制劑(P1003)偶聯而成。
臨床前數據顯示，P1003具有旁觀者效應和快速清除的性質，可能有助于增加DB-1303的用藥安全性，在給藥期和恢復期的猴子中未觀察到DS-8201表現的間質性肺炎。DB-1303也獲得了海外biotech的認可， 4月3日映恩生物的DB-1303和DB-1311以最高16.7億美元的總價，授權給BioNTech 。
從這些DS-8201的跟隨者身上我們也不難發現，通過展示出更好的安全性、開發合適的適應癥等差異化打法，在DS-8201這棵大樹下，還是有可能長草的。
【DS-8201的中國“學徒”們：一邊恐慌一邊前進】果然，還是鯰魚大法好。盡管DS-8201跟隨者的未來前景仍然存在不確定性，但至少趨勢正在轉好。