預(yù)測(cè)|《細(xì)胞》子刊：預(yù)測(cè)K藥的療效，暫時(shí)不要用這個(gè)指標(biāo)！遺傳|基因|研究|患者|療效|胚系

以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療為惡性腫瘤患者帶來(lái)了新的希望，并逐步成為多種惡性腫瘤標(biāo)準(zhǔn)治療的基石。
但是患相同腫瘤的患者，接受相同的免疫藥物治療或者相同方案治療，療效卻相差很大，這提示人和人之間的差異對(duì)于免疫治療療效存在影響。
人和人之間的差異主要來(lái)源于先天遺傳（胚系突變，存在于人體全身細(xì)胞）與后天獲得性突變（體細(xì)胞突變，僅存在于腫瘤細(xì)胞）。
腫瘤免疫治療離不開(kāi)抗原呈遞過(guò)程，人類白細(xì)胞抗原分子（HLA）在腫瘤抗原呈遞和抗腫瘤的免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵的作用，HLA基因的個(gè)體間差異可能導(dǎo)致對(duì)免疫治療的反應(yīng)存在差異。

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前期有研究發(fā)現(xiàn) ，如果腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在影響HLA表達(dá)的突變，或者存在抗原呈遞通路關(guān)鍵基因缺陷的突變，那么免疫治療對(duì)這些患者可能無(wú)效[1] 。但是 HLA基因的胚系突變，即遺傳性基因多態(tài)性，對(duì)于免疫治療療效的影響還不清楚。
從理論上講，如果患者的HLA基因位點(diǎn)多態(tài)性越高，那么其抗原呈遞系統(tǒng)可以呈遞的腫瘤相關(guān)抗原就越多，患者越有可能對(duì)免疫治療起反應(yīng) 。
但一些相對(duì)小樣本人群中的研究發(fā)現(xiàn)HLA Ⅰ類基因的雜合性和免疫治療療效無(wú)關(guān)[2] 。在大樣本人群中， HLA Ⅰ及Ⅱ類基因的多態(tài)性和免疫治療療效的相關(guān)性目前尚不清楚。
針對(duì)這個(gè)問(wèn)題，近日美國(guó)默沙東的Aparna Chhibber、Peter M. Shaw、Alexandra Snyder ，和紀(jì)念斯隆凱特琳腫瘤中心的Matthew D. Hellmann研究團(tuán)隊(duì) ，在 immunity 雜志發(fā)表了一項(xiàng)多中心的回顧性研究[3] 。
該研究發(fā)現(xiàn) HLA基因的遺傳性基因型和多態(tài)性，對(duì)于PD-1抑制劑帕博利珠單抗的療效無(wú)顯著性獨(dú)立性影響，因此不建議在臨床決策中考慮患者HLA遺傳性基因型和多態(tài)性。

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▲ 論文首頁(yè)截圖
接下來(lái)咱們就一起來(lái)看看這個(gè)研究是如何開(kāi)展的。
這個(gè)研究匯總了 17個(gè)帕博利珠單抗單藥治療的單腫瘤疾病臨床試驗(yàn)和一個(gè)籃式臨床試驗(yàn)（不限定瘤種，均接受帕博利珠單抗單抗治療），主要涵蓋了8種惡性腫瘤（黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸惡性腫瘤、胃癌、卵巢癌以及乳腺癌）。
研究人員檢測(cè)了所納入研究人群的遺傳性HLA Ⅰ及Ⅱ類基因的基因型，雜合性，以及進(jìn)化差異性（evolutionary divergence）。
然后在每一種腫瘤中使用Cox回歸模型，分析HLA基因胚系突變和無(wú)進(jìn)展生存（PFS）和總生存（OS）的相關(guān)性，最后使用薈萃分析匯總不同類型腫瘤的關(guān)聯(lián)性結(jié)果。
總的來(lái)說(shuō) ，這個(gè)研究共納入超過(guò) 3500名接受帕博利珠單抗單藥治療的晚期腫瘤患者，研究發(fā)現(xiàn)在全部患者中，HLA基因的雜合性和免疫治療療效無(wú)關(guān) ，也和患者的無(wú)進(jìn)展生存（PFS），總生存（OS）無(wú)關(guān) 。

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▲ HLAⅠ類基因的雜合性和腫瘤的OS ， PFS ，腫瘤最佳反應(yīng)療效（BOR ，即腫瘤治療過(guò)程出現(xiàn)完全緩解、局部緩解與疾病穩(wěn)定或者疾病進(jìn)展的比率）沒(méi)有關(guān)聯(lián)性。
而且具體到納入的8種類型的晚期腫瘤來(lái)說(shuō) ，在每一種腫瘤患者中， HLA基因的多態(tài)性和免疫治療療效無(wú)關(guān) ，和患者的PFS ， OS無(wú)關(guān) 。

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▲ HLAⅠ類基因的進(jìn)化差異性和腫瘤的OS ， PFS ， BOR沒(méi)有關(guān)聯(lián)性

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