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葡萄糖|《科學(xué)》子刊：“餓”是肝癌治療破局的新方向嗎？( 二 )

小鼠血糖P53培養(yǎng)基索拉非尼耐藥性and惡性腫瘤細(xì)胞葡萄糖體重治療HepG


（GM：完全培養(yǎng)基；SM：模擬FMD培養(yǎng)基）
總之 ， 索拉非尼與FMD在治療HCC上具有協(xié)同作用 ， 兩者聯(lián)合治療能破解HCC細(xì)胞對(duì)索拉非尼的耐藥性問題 ， 提高療效 。
從機(jī)制上看 ，索拉非尼是線粒體呼吸的非典型抑制劑 ， 會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞氧化磷酸化 （OXPHOS） 過程受損 ， 使癌細(xì)胞轉(zhuǎn)為無氧呼吸 ， 通過增強(qiáng)糖酵解來提供能量[9,10]（也就是發(fā)生Warburg效應(yīng)[11]） 。
糖酵解需要消耗大量葡萄糖 。 Prokesch和他的同事們?cè)贖epG2細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn) ，索拉非尼治療后的癌細(xì)胞活力會(huì)隨葡萄糖劑量的增加而逐漸恢復(fù) 。 當(dāng)培養(yǎng)基中葡萄糖濃度為3mM時(shí) ， 細(xì)胞活力還沒啥起色；當(dāng)葡萄糖添加到5mM時(shí) ， 就有約50%的癌細(xì)胞恢復(fù)活力 。
而在小鼠體內(nèi)的異種移植實(shí)驗(yàn)中 ， 他們發(fā)現(xiàn) ， FMD喂養(yǎng)的小鼠血糖水平顯著降低至約3mM 。 這說明 ，憑著FMD就足以將體內(nèi)血糖降至一定水平 ， 降低HCC細(xì)胞在使用索拉非尼后的存活率 。
葡萄糖|《科學(xué)》子刊：“餓”是肝癌治療破局的新方向嗎？
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I：體外實(shí)驗(yàn)中 ， 葡萄糖水平為3mM時(shí) ， 可以維持很低的細(xì)胞活力
J、K：體外實(shí)驗(yàn)中 ， FMD足以將血糖水平降至3mM
簡單來說就是 ，索拉非尼堵住HCC細(xì)胞有氧呼吸的路 ， 轉(zhuǎn)型為糖酵解；而FMD又會(huì)導(dǎo)致HCC細(xì)胞的糖酵解也沒糖可用 ， 從而聯(lián)手索拉非尼將HCC細(xì)胞逼向絕路 。
研究者們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn) ， FMD不僅能夠降低血糖 ，還能阻斷AKT/mTOR信號(hào)通路 ， 增加HCC細(xì)胞對(duì)索拉非尼的敏感性 。
值得注意的是 ，p53能夠通過調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和促凋亡蛋白的表達(dá) ， 在FMD+索拉非尼的協(xié)同治療中起關(guān)鍵作用 。
當(dāng)敲除HepG2 細(xì)胞中的p53基因時(shí) ， FMD與索拉非尼對(duì)HepG2 細(xì)胞的“合體攻擊”就失效 ， 不會(huì)出現(xiàn)顯著的細(xì)胞活力降低或是細(xì)胞毒性加強(qiáng) 。 一旦p53重新表達(dá) ， FMD就又能增加HepG2 細(xì)胞對(duì)索拉非尼的敏感性了 。
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依賴于p53信號(hào)的FMD與索拉非尼在HCC治療中的協(xié)同作用
前面的研究中 ， Prokesch和他的同事們用的都是對(duì)索拉非尼具有耐藥性的HCC細(xì)胞 。 最后 ， 他們還在非耐藥性HCC細(xì)胞移植的小鼠模型以及原位HCC小鼠模型中 ， 再次證明了FMD+索拉非尼的協(xié)同療效 。
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原位HCC小鼠中 ， FMD+索拉非尼的療效
（p53WT：p53正常表達(dá)；p53KO：p53敲除）
總體而言 ， Prokesch和他的同事們發(fā)現(xiàn) ， 模擬禁食飲食能夠增強(qiáng)索拉非尼在肝細(xì)胞癌治療中的療效 ， 提高肝細(xì)胞癌細(xì)胞對(duì)索拉非尼的敏感性 。 這種協(xié)同作用依賴于癌細(xì)胞中p53信號(hào)的正常表達(dá) 。
研究者們表示 ，索拉非尼+模擬禁食飲食的聯(lián)合治療 ， 相當(dāng)于對(duì)癌細(xì)胞代謝造成“雙重打擊” 。 索拉非尼堵住癌細(xì)胞有氧呼吸的路 ， 模擬禁食飲食奪走癌細(xì)胞糖酵解的底物 ， 讓癌細(xì)胞為獲取能量時(shí)無路可走 。
這項(xiàng)研究結(jié)果不僅為晚期肝細(xì)胞癌患者提供了一種新的治療策略 ，證明模擬禁食飲食療法在肝細(xì)胞癌中具有臨床應(yīng)用的可能性 。 同時(shí)也提示著 ， 在未來臨床上使用模擬禁食飲食+索拉非尼的聯(lián)合治療時(shí) ，患者的p53表達(dá)情況是個(gè)不可忽視的指標(biāo) 。
參考文獻(xiàn)：
[1] Wei, M. et al. Fasting-mimicking diet and markers/risk factors for aging, diabetes, cancer, and cardiovascular disease. Sci. Transl. Med. 9, eaai8700 (2017).
[2] Brandhorst, S. et al. A periodic diet that mimics fasting promotes multi-system regeneration, enhanced cognitive performance, and healthspan. Cell Metab. 22, 86–99 (2015).