葡萄糖|《科學(xué)》子刊：“餓”是肝癌治療破局的新方向嗎？ HepG|血糖|細(xì)胞|耐藥性|培養(yǎng)基

這年頭，管住嘴也能治病，也就是飲食干預(yù)療法。
而在這飲食干預(yù)療法中，模擬禁食飲食（FMD）可是香餑餑！
FMD以低水平碳水化合物和蛋白質(zhì)、相對較高脂肪為特征，從而限制熱量為標(biāo)準(zhǔn)飲食的50%及以下。近些年，已有不少動物實驗證實，F(xiàn)MD能夠延長小鼠壽命，減少和延遲癌癥的發(fā)生、緩解自身免疫性疾病、調(diào)節(jié)腸道菌群等[1-4] 。
基于此， FMD藥物研發(fā)、FMD與其它藥物的聯(lián)合治療等也博得了科學(xué)家們的關(guān)注，以期為臨床治療提供一種方便又有效的策略。
前不久，一篇發(fā)表在 Science Advances 期刊上的論文提出，F(xiàn)MD與肝細(xì)胞癌（HCC）的靶向藥——索拉非尼，在治療HCC中具有協(xié)同作用。
來自奧地利格拉茨大學(xué)的Andreas Prokesch和他的同事們發(fā)現(xiàn) ，F(xiàn)MD不僅能加強索拉非尼的療效，還能改善索拉非尼的耐藥性問題，而這種協(xié)同作用依賴于抑癌基因p53的正常表達[5] 。

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論文首頁截圖
肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，是我國第5大常見癌癥，也是第2位腫瘤致死病因。在原發(fā)性肝癌中， HCC占75%-85% ，是肝癌的主要形式[6] 。
對于不可通過手術(shù)切除治療的HCC來說，索拉非尼是一種常用藥。這種抗腫瘤血管生成的靶向藥物能夠?qū)⒖偵嫫谘娱L3個月。然而遺憾的是，由于耐藥性的問題難以克服，在臨床上尚未出現(xiàn)索拉非尼單藥治療痊愈的病例[7,8] 。
如此看來，索拉非尼在HCC治療上亟需尋找新出路。而經(jīng)濟實惠、健康無公害的FMD無疑是一個聯(lián)合治療好搭檔。
這次， Prokesch和他的同事們就對索拉非尼與FMD的聯(lián)合療法進行了考察。
首先，他們選用了一種對索拉非尼具有很強耐藥性的HCC細(xì)胞——人肝癌細(xì)胞系HepG2 ，皮下注射給小鼠（NMRI）。并隨機分為4組進行不同治療，分別為安慰劑+隨意飲食組、安慰劑+FMD組、索拉非尼+隨意飲食組、索拉非尼+FMD組。
在用FMD喂養(yǎng)小鼠時，研究者們選擇了5：2斷食方案（每周斷食2天），而不是隔日斷食。他們發(fā)現(xiàn) ，雖然兩種FMD方案都會導(dǎo)致小鼠短期內(nèi)血糖水平以及體重下降，但如果小鼠采用5：2斷食方案喂養(yǎng) ，體重從長期來看處于穩(wěn)定狀態(tài)；而采用隔日斷食方案喂養(yǎng)的小鼠，體重呈不可挽救的下降趨勢，長期治療的話，怕是病還沒好鼠鼠就餓沒了。
C、D：5：2斷食以及體重變化
E、F：隔日斷食以及體重變化
經(jīng)過超4周的治療，研究者們發(fā)現(xiàn) ，索拉非尼或FMD的單一治療僅顯示出腫瘤減小的趨勢，腫瘤大小未發(fā)生明顯改變。與之相比，當(dāng)聯(lián)合治療時，療效疊加，索拉非尼+FMD組小鼠的腫瘤生長被顯著抑制，且總體重未受影響。
這表明， FMD或能以協(xié)同效應(yīng)減輕索拉非尼的耐藥性。

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Fasted/Sfd（FMD+索拉非尼）組小鼠的體重沒變，腫瘤生長被抑制
Prokesch和他的同事們還將HepG2細(xì)胞系進行體外培養(yǎng) ，結(jié)果顯示，在模擬FMD的培養(yǎng)基中添加索拉非尼4小時后，細(xì)胞凋亡信號就已經(jīng)升高；HepG2細(xì)胞的活力隨索拉非尼的劑量提高而降低，細(xì)胞毒性、細(xì)胞凋亡數(shù)量隨劑量提高而增加。這一結(jié)果，在患者來源耐藥性HCC類器官的體外培養(yǎng)中也再次得到證實。

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在FMD模式下，索拉非尼的療效與劑量呈正比

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