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代謝|我科研人員在心血管代謝性疾病等領域取得多項進展

研究靶點人民醫院機制武漢大學領域團隊發病全球心血管治療代謝李紅良

心血管代謝性疾病已成為導致人類死亡的頭號殺手 。 為了解決心血管代謝性疾病的發病機制和臨床治療問題 ， 武漢大學教授李紅良團隊近十多年來綜合運用生物大數據、疾病動物模型、人工智能藥物設計等前沿技術 ， 發現花生四烯酸通路是心臟、肝臟缺血再灌注損傷和脂肪肝炎的核心發病機制 ， 并進一步找到了最關鍵的治療靶點—12-脂氧合酶(ALOX12) 。 根據這一重要靶點 ， 研究團隊開發出了3種高效安全的先導化合物 ， 其中一種全新的小分子化合物(IMA-1)可精準靶向ALOX12-ACC1蛋白相互作用 ， 顯著抑制小鼠和食蟹猴脂肪肝炎發生發展 。 更為重要的是 ， 這一新開發的先導化合物不會引起高血脂等副作用 。 系列研究突破性解決了靶向ACC的副作用問題 ， 破解了靶向ACC治療脂肪肝炎的困境 。
系列成果于2021年12月15日作為封面文章在《科學·轉化醫學》雜志背靠背同時發表 ， 并被列為亮點研究寫入12月17日出版的《科學》雜志特刊 。 同時 ， 科研團隊還首次發現ALOX12小分子抑制劑ML355可有效改善小鼠、巴馬豬和恒河猴的心臟缺血再灌注損傷 ， 顯著提升心功能 ， 為深入探索心臟缺血再灌注損傷、改善心?；颊哳A后、提高患者生存率提供了重要支撐 。
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圖1: A. IMA-1抑制ALOX12和ACC1蛋白互作結構圖；圖B. IMA-1治療脂肪肝炎效果（紅色染色區域代表肝臟纖維化程度）
肥胖、2型糖尿病以及NAFLD是代謝綜合征的主要誘因 ， 為了更好地解決這些健康威脅 ， 李紅良教授團隊對疾病發病機制進行了深入探索 。 采用大規模系統生物學篩選分析、免疫熒光、過表達腺病毒處理等先進技術 ， 研究團隊發現TMBIM1是通過降低PPARγ的穩定性而抑制脂肪生成 ， 是一種有效抑制脂肪生成的全新因子 ， 為加深脂肪生成調控機制的認識提供了潛在分子靶點與新思路；發現Nemo樣激酶(NLK)作為一種新型肝糖異生負調控因子 ， 促進CRTC2和FOXO1核輸出 ， 在糖異生調節網絡中起著關鍵作用 ， NLK可能成為2型糖尿病的潛在治療靶點；為了進一步闡明NAFLD的發病機制 ， 團隊還發現了一系列重要分子 ， 如MAVS、SNX8、RNF5、RGS5等 ， 它們都是NAFLD發展的關鍵分子 ， 是NAFLD預防和治療的潛在藥物靶點 。 系列研究成果發表在Cell Metabolism、Hepatology等國際權威雜志 。
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圖2：TMBIM1調控脂肪生成新機制 圖3：NLK促進CRTC2和FOXO1核輸出
心血管疾病已成為全球死亡率增加的主要原因 。 近年來 ， 隨著社會的發展、人民生活水平的提高以及生活方式的改變 ， 代謝危險因素已成為心血管疾病發病率逐年上升的重要原因 。 李紅良教授團隊通過應用全球疾病負擔研究的方法框架 ， 分析了1990年至2019年全球缺血性心臟病疾病負擔和15個相關的一般危險因素 ， 發現代謝危險因素已成為缺血性心臟病的主要驅動因素 ， 并為不同國家及地區缺血性心臟病防治政策的制定提供了有力依據 。 此外 ， 團隊還發表了相關綜述總結了代謝因素驅動多種心血管疾病發展的流行病學趨勢和病理生理機制等 。 系列研究成果發表在Cell Metabolism、Cir Res等國際權威雜志 。
據了解 ， 模式動物研究所是支撐武漢大學醫學領域的學科發展、科研水平提升和高層次人才培養的重要載體 ， 同時也是提供醫學研究引領性服務的高端科研機構 。 過去十三年來 ， 團隊服務人民醫院心內科、腫瘤科、消化內科等科室人員1000余人 ， 各科室累計利用研究所平臺發表論文700余篇 ， 申請獲得并開展國家項目100多項 。 據2021年10月發布的“2020年度中國醫院/中國醫學院校科技量值(STEM)”排行榜 ， 人民醫院心血管學科排名提升至歷史最高第3位；心血管學科科技產出全國第2位 。 據國際機構檢索及分析 ， 全球心血管領域2020年研究活躍度 ， 人民醫院居全球第4 ， 中國第3 。