紅細(xì)胞|ISEI日本干細(xì)胞—脂肪由來間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎炎( 二 )

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LASC對(duì)抗腎小球基底膜抗體型腎炎的作用機(jī)制
給藥的LASC依賴于PGE2、IL-6 , 在腎炎部位誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫抑制物質(zhì)IL-10的免疫調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞 , 對(duì)快速進(jìn)行性腎炎比骨髓來源間充質(zhì)干細(xì)胞HASC起到更好的治療效果( Furu Hashi KET AL.JAA)
免疫學(xué)機(jī)制介導(dǎo)的腎臟病發(fā)病進(jìn)展機(jī)制闡明
I )免疫調(diào)節(jié)性M2巨噬細(xì)胞在腎臟病中的作用
巨噬細(xì)胞是吞噬和處理異物的生物的清潔工 , 但已知過度活性化會(huì)產(chǎn)生組織炎癥 。但是 , 最近在巨噬細(xì)胞中除了以往的炎癥性巨噬細(xì)胞( M1巨噬細(xì)胞)之外 , 還明確了在組織修復(fù)過程中發(fā)揮炎癥收斂等功能的新細(xì)胞群( M2巨噬細(xì)胞)的存在 。本研究室通過對(duì)患者腎活檢組織、M2巨噬細(xì)胞特異性標(biāo)志CD163陽性細(xì)胞進(jìn)行染色 , 分析了M2巨噬細(xì)胞聚集的腎疾病引起的差異 。結(jié)果表明 , 在產(chǎn)生快速進(jìn)行性腎小球腎炎的ANCA相關(guān)腎炎和全身性狼瘡性紅斑狼瘡合并的活動(dòng)型腎小球腎炎( class IV狼瘡腎炎)腎小球中 , CD163陽性M2巨噬細(xì)胞有優(yōu)勢(shì)地集聚( Endo NEO ) 。

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代表性腎臟病及狼瘡腎炎患者腎小球中CD163表達(dá)
各種腎臟病腎小球( a )、狼瘡腎小球腎炎( b )的CD163染色圖像(棕色為CD163陽性細(xì)胞) 。
各種腎臟病(左)和狼瘡腎炎(右)每單核細(xì)胞的CD163陽性細(xì)胞數(shù) 。
IgAN:IgA腎病AAV:ANCA相關(guān)腎炎MNS :微小變化型腎病DMN :膜性腎病DMN :糖尿病腎病LN :狼瘡腎炎
另外 , 成功地從小鼠骨髓細(xì)胞或iPS細(xì)胞中人為誘導(dǎo)了CD206陽性M2巨噬細(xì)胞 。進(jìn)而 , 對(duì)導(dǎo)致透析可能性高的半月體形成性腎小球腎炎的小鼠模型 , 經(jīng)靜脈注射得到的M2巨噬細(xì)胞 , 明確了尿蛋白減少和腎組織障礙減輕等優(yōu)良的腎障礙減少效果( Du Q et al. Am J Pathol 2016 ) 。這表明 , M2巨噬細(xì)胞的給藥將來不僅可以成為腎小球腎炎 , 也可以成為其他炎癥性疾病的治療方法 。

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施用CD206+ M2巨噬細(xì)胞治療小鼠抗GBM抗體型腎炎的療效
骨髓源性CD206+ M2巨噬細(xì)胞給藥可改善小鼠半月體形成腎小球腎炎( a-d ) 。a :尿蛋白b:PAS陽性腎小球沉淀物c :腎小球半月體形成d :腎組織切片PAS染色像
來自iPS細(xì)胞的CD206+ M2巨噬細(xì)胞也能發(fā)揮與來自骨髓細(xì)胞同樣的腎損害改善效果( e , f ) 。e :尿蛋白f:PAS陽性腎小球沉積物( Du Q et al. Am J Pathol 2016 )

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ii )開發(fā)使用白血球表達(dá)蛋白的新型腎臟病生物標(biāo)志物
腎病的診斷、疾病活動(dòng)性評(píng)價(jià)、治療方針決定中 , 除了血清肌酐和驗(yàn)?zāi)虻群Y選檢查之外 , 還需要進(jìn)行腎活檢 。但是 , 腎活檢對(duì)患者的身體負(fù)擔(dān)很大 , 是不能反復(fù)進(jìn)行的檢查法 。因此 , 現(xiàn)在 , 期待著對(duì)腎臟疾病的診斷、治療效果判定、預(yù)后預(yù)測(cè)有用的生物標(biāo)志物 。本研究室以“腎小球腎炎的生物標(biāo)志物開發(fā)”為目標(biāo) , 鑒定了候補(bǔ)分子 。在巨噬細(xì)胞中表達(dá)的CD163是血紅蛋白-結(jié)合珠蛋白復(fù)合體的清道夫受體 , 通過LPS和氧化應(yīng)激等外部刺激的細(xì)胞活性化 , 受到蛋白分解 , 釋放其細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域( sCD163 ) 。我們報(bào)告了2009?2012年注冊(cè)為N-KDR的72名人LN患者中 , 尿中sCD163上升、腎腎小球中CD163陽性細(xì)胞數(shù)、組織學(xué)疾病活動(dòng)性之間的顯著相關(guān)性( Endo N ET L.NEP Hrol Dial Transplaa 這個(gè)研究成果表明尿中sCD163作為狼瘡腎炎的生物標(biāo)志物是有用的 。今后 , 通過更大規(guī)模的患者集團(tuán)進(jìn)行驗(yàn)證 , 提高了CD163的臨床意義 , 同時(shí) , 現(xiàn)在也在研究其他候補(bǔ)分子 。
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