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晶體|Randall斑與草酸鈣結石形成：對免疫和炎癥的作用(13)

患者RandallCaOxplaque晶體結石蛋白免疫斑塊細胞炎癥腎臟蘭德爾


在另一項研究中 ， 研究人員顯微鏡檢查了12名MSK患者和9名特發性結石形成者的腎臟 。 所有 MSK 患者的集合管中都有結石 ， 但只有三名患者有附著在上皮下斑塊上生長的結石 。 值得注意的是 ， 在所有檢查的患者中 ， Randall的斑塊及其前體在髓袢Henle環的細支的基底膜中都可以檢測到 。 RUNX2 和 Osterix 可以在 12 名 MSK 患者中的 10 名中檢測到 ， 并且這種表達僅限于間質細胞 ， 并且在腎小管上皮細胞中未觀察到 。 然而 ， 研究人員指出 ， 只能在34個對骨基因表達呈陽性的間質組織中的1個區域中檢測到間質礦物質沉積 。
此外 ， 盡管 Randall 斑塊無處不在 ， 但在特發性 CaOx 結石患者的組織切片中 ， 無法檢測到 RUNX2 和 Osterix。 研究人員認為 ， 成骨在結石形成中沒有作用 ， 但成骨轉錄因子的上調 ， 可能并不總是導致CaP的沉積 ， 因為礦化受到高度調節 。 在這種情況下可能阻止礦化的其他因素包括ALP的下調和礦化抑制劑（如骨橋蛋白和MGP）的上調 。 此外 ， 特發性 CaOx 結石患者的間質細胞中成骨因子的表達可能是短暫的和/或低于免疫組織化學檢測的限值 。
周細胞可以分化成成骨細胞— 在培養物中 ， 周細胞產生細胞外基質成分 ， 如膠原蛋白1 ， 骨橋蛋白 ， MGP和骨鈣素 。 因此 ， 腎直小血管周圍的周細胞可能與腎臟鈣化有關 。 在高草酸大鼠中 ， MGP在管周內皮細胞中的表達增加 。 MGP表達在暴露于體外誘導氧化應激的致動脈粥樣硬化刺激的內皮細胞中也增強 。
存在于腎小管周圍毛細血管內皮細胞中的小孔被薄隔膜覆蓋 ， 這有利于毛細血管和相鄰腎小管之間的分子交換 。 當這些細胞與內皮細胞共培養時 ， 暴露于草酸鹽的腎上皮細胞的凋亡率增加 ， 表明內皮細胞可能會加劇草酸鹽誘導的毒性；用抗氧化劑預處理上皮細胞可減少細胞死亡 。 通過將人腎近端小管上皮細胞暴露于成骨培養基 ， 也可以誘導 CaP 沉積 。 這些細胞聚集形成結節 ， 其特點是存在凋亡細胞和晶體沉積 ， 并表達成骨標志物如RUNX2、骨連接蛋白、骨橋蛋白和ALP 。 然而 ， 盡管證明了腎細胞的成骨潛力 ， 但這些體外發現與 Randall 斑塊形成的相關性尚不清楚 。
結論
實驗證據表明 ， 蘭德爾斑塊和特發性結石的形成不僅僅是腎小管中物質過飽和度誘導鈣化的結果 。 相反 ， 結石形成可能是一個多步驟過程 ， 其中尿液物質過飽和度具有重要作用（圖5） 。 一種假設是 ， 可能由尿液環境變化引發的腎臟免疫反應具有核心作用 。 尿液中的成石物質變化 ， 如高鈣尿癥、高草酸尿癥、低枸櫞酸尿癥和高磷尿 ， 產生腎小管腔內CaOx和/或CaP晶體 ， 可誘導炎癥和成骨變化 。 因此 ， 腎小管上皮細胞以及腎小管內皮細胞和/或周細胞產生炎癥分子和/或礦化調節劑 。 此外 ， 具有成骨特性的轉化細胞將膜結合的囊泡釋放到基底膜中 ， 其中產生生物磷灰石晶體 。 這些針狀晶體可能會穿過封閉膜 ， 然后推入基底膜 ， 允許礦化隨著來自受損上皮細胞的細胞降解產物 ， 以及膠原蛋白和其他間質纖維的參與而進行 。
在動物模型中 ， 巨噬細胞包圍間質晶體 ， 并最終消除晶體 。 然而 ， 在人類中 ， 斑塊繼續生長時 ， 盡管存在大型結晶沉積物 ， 但巨噬細胞活性是適度的 。 在特發性結石患者中 ， 觀察到的這種最小的巨噬細胞介導的晶體消除活性表明 ， 要么是晶體無法吸引巨噬細胞 ， 要么是要將晶體極化為能夠被有效吞噬作用的表型 。 在血管和瓣膜鈣化中也描述了類似的現象 ， 其中鈣化區域周圍的巨噬細胞顯示出較低的礦物質吸收能力 。