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晶體|Randall斑與草酸鈣結石形成：對免疫和炎癥的作用(11)

患者RandallCaOxplaque晶體結石蛋白免疫斑塊細胞炎癥腎臟蘭德爾


其他研究也檢測了巨噬細胞極化在CaOx晶體沉積中的作用 。 Sirtuin 3（由SIRT3編碼）是一種線粒體NAD依賴性脫乙酰酶 ， 參與呼吸和活性氧生成的減少 。 在乙醛酸誘導的高草酸尿小鼠模型中 ， Sirt3的過度表達降低了叉頭盒蛋白O1（FOXO1）的乙酰化 ， 這增加了巨噬細胞向抗炎表型的極化 ， 抑制了炎癥 ， 減少了CaOx晶體沉積 。 結石形成者的外周血單核細胞也表達了顯著較低水平的sirtuin 3和較高水平的乙酰化FOXO1 。 另一項研究使用了transwell培養系統 ， 并表明人類腎小管上皮細胞暴露于CaOx誘導巨噬細胞向腎細胞遷移 ， 并促進其向炎癥表型的分化 。 相比之下 ， 這些腎小管細胞中雄激素受體的敲除導致向抗炎表型分化 。 雄激素受體通過增加microRNA miR-185-5p的表達間接調節M2極化因子CSF1 ， microRNA miR-185-5p是一種負性調節CSF1翻譯的非編碼小RNA 。 ASC-J9（一種增強雄激素受體降解的藥物）治療高草酸尿癥大鼠 ， 可促進M2極化 ， 減少腎臟中的晶體沉積129 。 這種藥物可能在臨床上有助于減少腎臟中CaOx晶體的沉積 。
吞噬晶體作用
在高草酸大鼠和小鼠體內形成的許多管內 CaOx 晶體最終會消失 ， 這表明它們的腎臟能夠消除這些晶體。 在注射乙醛酸 131 的 C57BL/6 N 小鼠中 ， 腎小管內晶體沉積物的數量在第 6 天達到峰值 ， 到第 15 天檢測不到 。 5 天大的高鈣尿癥 Npt2a-/- 小鼠的腎臟中也有大量的腎小管內 CaP 晶體但它們的數量在 5 個月后減少 ， 剩余的晶體位于間質中 。 間質晶體沉積與炎性細胞（包括單核細胞）的流入和巨細胞的形成有關 。 巨噬細胞 和腎上皮細胞均已顯示在體外吞噬和降解晶體 ， 這一過程不僅可以解釋晶體清除 ， 而且還有助于在管內晶體形成后形成間質沉積物 。 一種假設提出 ， 上皮細胞在管腔側內吞管狀晶體并將它們外吞到基底側 ， 將管腔內晶體轉化為間質沉積物 。 人類單核細胞在體外極化為抗炎表型 ， CFS1 內化和分解 CaOx 晶體和結石碎片。 這種吞噬活性是網格蛋白介導的 ， 并且可以通過向培養物中添加 IL-4 來增強 。 相比之下 ， 與用 IL-4 培養的單核細胞相比 ， 通過暴露于 GM-CSF 而極化為炎癥表型的單核細胞降解結石碎片的能力較差 。 在一項體外極化人類單核細胞的研究中 ， M2 巨噬細胞吞噬體迅速酸化至 pH 4.5 ， 而 M1 巨噬細胞在中性和堿性 pH135 之間振蕩 。 M1 巨噬細胞缺乏酸化與高水平的 NADPH 氧化酶亞基 gp91 和 p22phox、消耗 H+ 離子的超氧化物的產生以及持續的 NADPH 氧化酶活性有關 ， 這延遲了吞噬體-溶酶體的融合 。 因此 ， 響應 CaOx 的 NADPH 氧化酶上調可能會損害吞噬體的酸化和降解 。 重要的是 ， 未能降解吞噬體內容物會導致滲漏、ROS 產生、炎癥和細胞死亡 。
晶體成核和基質囊泡
血管鈣化涉及膜結合基質囊泡或外泌體的釋放 ， 它們由成骨血管平滑肌細胞、周細胞和肌成纖維細胞產生 ， 或源自這些細胞的凋亡小體 ， 以及淋巴細胞和巨噬細胞的凋亡小體。 膜囊泡可以在體外促進 CaOx 晶體成核， 并且鑒于腎臟中的成石條件誘導脂質膜發生實質性變化 ， 這些改變的膜脂可能促進 CaOx 晶體的成核。 結石形成者腎乳頭的超微結構檢查顯示存在與腎小管基底膜相關的膜結合囊泡和原發性蘭德爾斑塊的球形 CaP 沉積物。 這些囊泡含有針狀磷灰石晶體（圖 2） ， 蘭德爾斑塊的球形亞基可能代表鈣化囊泡 。 CaP 的管內晶體也與膜狀囊泡相關 。 同樣 ， CaOx 晶體和結石的有機基質包含膜結合的囊泡 ， 以及細胞降解的膜產物 ， 其中包含脂質和蛋白質 （框 1） 。 脂質 ， 特別是膜脂質 ， 也可以從人尿中回收， 從尿液中分離的外泌體富含膜磷脂 ， 例如磷脂酰絲氨酸、磷脂酰膽堿、鞘磷脂和膽固醇。