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晶體|Randall斑與草酸鈣結石形成：對免疫和炎癥的作用( 八 )

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高血壓是心血管疾病的另一個重要危險因素 ， 一些研究表明 ， 基線高血壓男性腎結石的發病率高于血壓正常的個體 。 有趣的是 ， 與尸體腎臟中蘭德爾斑塊的存在相關的唯一臨床參數是高血壓 。 停止高血壓飲食的飲食方法 ， 可減少氧化應激 ， 改善血管功能 ， 降低血壓并降低了中風和心血管疾病的風險 ， 在對衛生專業人員隨訪研究（n = 45 ， 821名男性;18年隨訪） ， 護士健康研究I（n = 94 ， 108名老年婦女;18年隨訪）和護士健康研究II（n = 101 ， 837名年輕女性;14年隨訪）的數據分析中 ， 結石形成的風險也降低了45%85.
專欄1 草酸鈣結石的組成
草酸鈣（CaOx）結石存在于集合系統中 ， 由CaOx晶體與少量磷酸鈣（CaP）和普遍的有機基質混合而成 。 腎結石基質含有碳水化合物、蛋白質和脂質59 ， 69 ， 可以在晶體外部和內部找到 。 糖胺聚糖（GAGs）占石基質的20%硫酸肝素和透明質酸是CaOx結石和尿CaOx晶體基質中最常見和最豐富的GAG. 。 CaOx 結石基質的蛋白質部分通常包括血清白蛋白、尿鉬素、骨橋蛋白、α1-微球蛋白（AMBP 蛋白的裂解產物）、尿凝血酶原片段 1、α間胰蛋白酶抑制劑的輕鏈和重鏈以及鈣粒蛋白 A、B 和 C59 ， 69 ， 116.髓過氧化物酶 ， α防御素 ， 乳轉移鐵蛋白 ， 核仁素和熱休克蛋白90也在CaOx結石的基質中鑒定出來68.此外 ， CaOx結石包括大量的甘油三酯 ， 膽固醇 ， 膽固醇酯 ， 磷脂和糖脂 。
將尿液分子摻入結石基質中似乎是選擇性的 。 一些基質成分 ， 如尿凝血酶原片段1、骨橋蛋白和磷脂 ， 在結石中的濃度高于尿液 。 相比之下 ， 尿路調蛋白等分子雖然常見于尿液中 ， 但在結石基質中含量很少 。
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活性氧
腎小管液中鈣和/或草酸鹽的增加可能通過腎素-血管緊張素系統激活腎上皮細胞中的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶并誘導ROS產生（圖 4） 。 此外 ， 使用抗氧化劑和NADPH氧化酶抑制劑apocynin治療逆轉了與實驗誘導的雄性大鼠高草酸尿和CaOx腎結石相關的基因表達模式（即上調基因減少 ， 而下調基因增加） 。 暴露于CaOx引起的氧化應激也表現為谷胱甘肽的減少和線粒體膜電位的喪失 ， 這導致細胞色素c釋放到細胞質基質中和凋亡細胞死亡88.ROS還激活轉錄因子 ， 如核因子-κ B（NF-κB） ， Runt相關轉錄因子2（RUNX2） ， Osterix（也稱為轉錄因子Sp7）和轉錄因子AP-1（也稱為原癌基因c-Jun） ， 以及生長因子 ， 例如通過P38絲裂原激活的蛋白激酶轉化生長因子β（TGFβ） 。 高草酸尿大鼠模型中的基因表達分析也表明 ， 含NOD、LRR和吡啶結構域的蛋白3（NLRP3）炎癥小體可能通過硫氧還蛋白與硫氧還蛋白的解離而被激活 。 在同一模型中 ， 半胱天冬酶1的表達增加表明細胞凋亡誘導 。
圖4：活性氧產生響應于腦管內晶體的擬議效應 。
晶體|Randall斑與草酸鈣結石形成：對免疫和炎癥的作用
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鈣化鹽的高尿過飽和度導致管狀液中形成管內晶體 ， 這可能激活腎素 - 血管緊張素系統和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶 ， 導致觀察到的活性氧（ROS）產生的增加 。 氧化應激表現為線粒體變化 ， 包括谷胱甘肽（GSH）的減少 ， 線粒體膜電位（?Ψ）的喪失以及細胞色素C（Cyt-c）釋放到細胞質基質中 。 ROS生產下游的信號傳導事件 ， 例如P38絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）的激活 ， 導致各種轉錄因子的激活 ， 包括核因子-κ B（NF-κB） ， AP1 ， Runt相關轉錄因子2（RUNX2）和Osterix ， 它們誘導已知在鈣化中起作用的分子的表達 ， 例如骨橋蛋白 ， 基質Gla蛋白（MGP） ，骨形態發生蛋白（BMP）和堿性磷酸酶 。 含有NOD ， LRR和吡啶結構域的蛋白3（NLRP3）炎癥小體也被激活 ， 這導致半胱天冬酶和炎癥細胞因子的產生 ， 促進巨噬細胞浸潤 。 暴露于晶體的上皮細胞在腔內和基底表面釋放膜結合的囊泡 。 細胞凋亡也導致膜狀囊泡的形成 。 基質囊泡促進磷酸鈣（CaP）晶體的形成 ， 鈣化通過膠原蛋白和細胞外基質的其他成分的礦化進行 。 ALP ， 堿性磷酸酶 ， CCL2 ， CC-趨化因子配體2 。