1. 首頁 > 健康養生 > >

晶體|Randall斑與草酸鈣結石形成：對免疫和炎癥的作用( 四 )

患者RandallCaOxplaque晶體結石蛋白免疫斑塊細胞炎癥腎臟蘭德爾


圖3：動物模型中的磷酸鈣沉積物 。
晶體|Randall斑與草酸鈣結石形成：對免疫和炎癥的作用
文章圖片

a |來自高草酸 Npt2-/- 小鼠的腎臟的光學顯微鏡圖像（放大 40 倍） 。 腎小管內的磷酸鈣 (CaP) 和草酸鈣 (CaOx) 晶體沉積在腎單位的不同部分 。 CaOx 存在于管腔內（雙箭頭）和細胞內（單箭頭） 。 b | Npt2 - / - 小鼠腎小管中CaP沉積物的透射電子顯微鏡外觀 。 由球晶狀結晶沉積物聚集生長形成的大塊沉積物使腎小管閉塞 。 c | CaP 沉積在 Umod-/- 小鼠的管狀上皮基底膜 (BM) 中 。
包括腎臟在內的各種器官的異位礦化在彈性假黃瘤 (PXE) 患者中很常見 ， PXE 是一種主要影響皮膚、眼睛和心血管系統的遺傳疾病 。 PXE 是由 ATP 結合盒亞科 C 成員 6 (ABCC6) 基因突變引起的 ， 該基因主要在肝臟中表達 ， 在一定程度上在腎小管上皮中表達 。 嬰兒期全身動脈鈣化是另一種單基因礦化障礙 ， 由外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶 1 (ENPP1) 基因突變引起 。 ABCC6 和 ENPP1 的蛋白質產物是焦磷酸鹽的重要來源 ， 焦磷酸鹽是眾所周知的礦化抑制劑 。 一項研究報告稱 ， 在 113 名 PXE 患者中 ， 約 40% 有 CaOx 腎結石病史 ， 盡管尿鈣排泄、pH、草酸鹽和磷酸鹽基本正常 。 Abcc6?? 和 Enpp1?/? 敲除小鼠出現腎鈣質沉著癥 ， 主要影響腎髓質 ， 同時涉及腎小管和血管；腎鈣質沉著癥的嚴重程度隨著年齡的增長而增加。 Abcc6-/- 小鼠體內的礦床含有羥基磷灰石、碳酸磷灰石和一些無定形的 CaP ， 以及有機基質 。 大多數沉積物位于 Henle 環和直小血管的基底膜下 ， 并且在結構上與 Randall 斑塊中所見的相似 。 在 Abcc6-/- 小鼠的眼睛中也檢測到鈣化膠原纖維 ， 其超微結構與 Randall 結石形成者斑塊中所見的鈣化膠原蛋白相似 。 Abcc6-/- 小鼠的尿鈣排泄量與野生型對照組相似 ， 而磷酸鹽排泄量略微但顯著降低（P < 0.03） ， 焦磷酸鹽排泄量顯著降低（P < 0.01）53 。 Abcc6-/- 小鼠的腎臟鈣化 ， 表現為間質沉積增加和有限但增加的管內堵塞 ， 當小鼠喂食富含維生素 D 和無機磷酸鹽以及低鎂的飲食時會加速 。 相同的飲食對對照野生型小鼠的礦物質沉積沒有顯著影響 。 在 Abcc6-/- 小鼠腎臟的礦物質沉積物中檢測到礦化調節劑骨橋蛋白和胎球蛋白 A ， 這表明焦磷酸鹽缺陷可導致異位礦化 。
因此 ， 與常規飲食相比 ， Abcc6-/- 小鼠中膳食焦磷酸鹽的增加顯著降低了軟組織鈣化 。 與正常飲食或注射鹽水的對照組相比 ， 每天給 6 個月大的 Abcc6-/- 小鼠注射焦磷酸鹽 5 個月可顯著減少腎臟鈣化 。 多藥耐藥相關蛋白 6（由 ABCC6 編碼）缺乏與血清基質 Gla 蛋白 (MGP) 水平低和 γ-羧化減少有關 。 MGP 是各種骨形態發生蛋白 (BMP) 的抑制劑 ， 最佳抑制作用取決于 γ-羧化谷氨酸殘基 。 因此 ， 與對照組相比 ， Abcc6-/- 小鼠的肝臟和腎臟中的 BMP 信號傳導增加 。 總的來說 ， Randall 斑塊中骨橋蛋白和胎球蛋白 A 的表達 ， 以及在 Abcc6-/- 小鼠中觀察到的增強的 BMP 信號傳導和膠原纖維礦化 ， 都表明存在活躍的成骨過程 。 根據這一假設 ， 間質 CaP 晶體沉積物也存在于礦化抑制劑（如尿調節素和/或骨橋蛋白）表達減少或缺失的小鼠中58、59、60、61（圖 3） 。 這些小鼠的自發性腎鈣化隨著年齡的增長而逐漸增加——85% 的 15 個月或更大的 Umod-/- 小鼠表現出腎內 CaP 結晶 。 年輕的 Umod-/- 小鼠同時具有管內和間質晶體 ， 而間質晶體在老年小鼠中占主導地位 。 盡管這些小鼠的尿液中含有過飽和磷灰石62 ， 但晶體沉積物主要由羥基磷灰石組成 。 類似于在 Npt2a-/- 小鼠中發現的沉積物和特發性結石形成者的間質斑塊 ， 這些沉積物由同心排列的富含基質的晶體組成 。 缺乏骨橋蛋白的高草酸小鼠（Spp1-/- 小鼠）比野生型高草酸小鼠更容易在腎臟中結晶 ， 這表明骨橋蛋白保護腎臟免受 CaOx結晶侵襲 。 大約 10% 的 Spp1-/- 小鼠在腎乳頭間質中產生磷灰石沉積物 。 未檢測到尿鈣、草酸鹽或磷增加 。 在高草酸尿癥的條件下 ， Umod-/- Spp1-/- 雙敲除小鼠比單敲除小鼠更容易自發形成間質 CaP 晶體并產生更大的管內 CaOx 晶體 。 總之 ， 動物研究表明 ， 單獨的高鈣尿癥或高草酸尿癥只會產生管內晶體 。 其他因素 ， 如缺乏結晶抑制劑（例如 ， 焦磷酸鹽、骨橋蛋白或尿調節素）似乎是誘導間質晶體沉積所必需的（表 1） 。