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晶體|Randall斑與草酸鈣結石形成：對免疫和炎癥的作用( 九 )

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ROS和炎癥的產生似乎是結石形成和合并癥的共同特征.對從特發性復發性鈣結石男性患者和健康對照組（年齡和性別匹配）獲得的臨床數據的分析表明 ， 抗氧化缺陷在結石形成者中很常見 ， 并且由于細胞氧化損傷 ， 可能是結石形成的觸發因素 。 91.在1988-1994年國家健康和營養檢查調查的參與者中 ， 抗氧化劑α-胡蘿卜素 ， β-胡蘿卜素和β-隱黃質的血清水平較低 ， 與沒有結石疾病的參與者相比 ， 自我報告的腎結石病史 。 在血清中β-胡蘿卜素和β-隱黃質水平最高的參與者中 ， 腎結石的患病率較低 。
炎癥和礦化調節劑在高草酸尿癥和 CaOx 腎結石的動物模型中 ， 與基線水平或對照相比 ， 幾種礦化調節劑的表達增加 ， 包括骨橋蛋白 86、α-胰蛋白酶間抑制劑、α-1 微球蛋白 93、鈣顆粒蛋白、硫酸肝素和 MGP 。 這種表達的增加主要在腎小管中觀察到——骨橋蛋白的表達主要局限于有晶體的小管——但在與 Henle 環相鄰的管周內皮中檢測到 MGP 表達 。 NF-κB、腎損傷分子 1 (KIM1；也稱為 HAVcr1)、增殖細胞核抗原 (PCNA) 和 CD44 的表達也增加 ， 表明腎臟損傷和炎癥 。 許多這些分子的尿排泄也增加 。 同樣 ， 腎上皮細胞在體外暴露于 CaOx 晶體會誘導編碼轉錄激活因子、細胞外基質調節因子、生長因子和促炎和抗炎分子的基因表達 ， 例如骨橋蛋白、CC-趨化因子配體 2 (CCL2)、前列腺素E2 (PGE2) ， α-胰蛋白酶間抑制劑的組分 ， 例如α-胰蛋白酶間抑制劑輕鏈（從蛋白質 AMBP 中切割下來；也稱為 bikunin）、α-1 微球蛋白、CD44、鈣顆粒蛋白、硫酸肝素、骨連接蛋白（也稱為 SPARC）、纖連蛋白和 MGP86、95、96、97 。 許多這些上調的大分子不僅是結晶的調節劑（表 3、圖 4 和 5） ， 而且也是炎癥和纖維化的組成部分 。
圖 5：提出的 Randall 斑塊形成模型 。
晶體|Randall斑與草酸鈣結石形成：對免疫和炎癥的作用
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a|高草酸尿、高鈣尿和低環骨酸尿是腎結石發病機制的危險因素 ， 可導致上皮細胞損傷 。 b|這些礦物質和其他因素的水平 ， 如pH和水合作用 ， 促進腔內晶體的形成 。 c|晶體可以通過尿液流排泄 ， 但如果它們被保留并附著在上皮細胞上 ， 它們可以通過物理接觸 ， 毒性和受體激活引起損傷 。 這些過程可能促進上皮細胞的成骨變化 ， 并誘導可以調節炎癥和礦化的分子的產生 ， 例如CC-趨化因子配體2 ， 骨橋蛋白 ， α間胰蛋白酶抑制劑 ， 纖連蛋白和基質Gla蛋白 。 d|附著的晶體可以被內細胞化到間質間隙中 ， 在那里它們與組織巨噬細胞（腎臟駐留或從循環中招募）接觸 ， 這些巨噬細胞響應于上皮細胞損傷和細胞因子產生而被激活 。 e|抗炎巨噬細胞通過溶酶體處理吞噬并破壞晶體 。 f|然而 ， 長期暴露于晶體可能會使巨噬細胞偏向促炎表型 。 此外 ， 從循環中招募的巨噬細胞響應細胞損傷和炎癥細胞因子的產生可能采用促炎表型 。 促炎巨噬細胞的增加伴隨著抗炎巨噬細胞的減少將進一步維持炎癥微環境 ， 這將促進晶體成核和粘附在自我延續的循環中 。 g|促炎巨噬細胞和上皮細胞產生的鈣化囊泡以及伴隨的炎癥促進膠原沉積（h）和礦化（i） ， 從而導致Randall斑塊的形成 。 CaOx ， 草酸鈣 。
礦化調節劑 ， 如 MGP、焦磷酸鹽、骨橋蛋白和胎球蛋白 A ， 也抑制血管平滑肌細胞礦化。 MGP 主要是血管鈣化的抑制劑 和 BMP2 活性的調節劑 ， 但是 ， 雖然它首先從骨骼中分離出來， 但大鼠腎臟中的 MGP mRNA 表達是骨骼中的五倍。 在 Mgp-/- 小鼠中 ， 動脈鈣化以無定形 CaP 開始 ， 轉化為磷酸八鈣 ， 最終轉化為羥基磷灰石和碳酸鹽磷灰石。 MGP 可能參與腎臟的類似過程 。 日本 和中國患者 的 CaOx 腎結石病與 MGP 多態性有關 ， 并且腎小管細胞體外暴露于高濃度鈣會抑制 MGP 表達并促進鈣化。 主要由肝臟合成的血清蛋白胎球蛋白 A（由 AHSG 編碼）對 CaP 具有高親和力 ， 因此特別富含礦化組織和軟組織鈣化。 胎球蛋白 A 在體外抑制羥基磷灰石沉淀 ， Ahsg 敲除小鼠出現廣泛的軟組織鈣化 。 在人類中 ， 接受透析的患者的血清胎球蛋白 A 水平低于沒有尿毒癥的個體 ， 并且胎球蛋白 A 缺乏與腎衰竭患者的心血管鈣化和主動脈僵硬有關 。 腎結石患者的尿液、腎臟和血清中的胎球蛋白 A 水平也低于健康對照組 。 相比之下 ， 富含胎球蛋白 A 和 MGP 的外泌體從健康個體的血管壁中釋放出來 ， 并可能在預防鈣化中發揮作用 。 血清胎球蛋白 A 與鈣和磷酸鹽結合形成礦物質-蛋白質復合物——鈣蛋白顆?！档?CaP 過飽和 ， 從而抑制磷灰石晶體的形成 。 因此 ， 這些顆?？赡軈⑴c礦物質運輸和血管鈣化 。