放療|《柳葉刀·腫瘤學》：對PD-1/PD-L1抑制劑耐藥的非小細胞肺癌患者或需另謀出路( 二 ) 進展|柳葉刀|Hodi|患者|低劑量

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▲ 臨床試驗開展方案概要
總的來說研究結果令人失望，雙免疫聯合低劑量放療（7.7% ， 0.0-16.3；p=0.64）或大分割放療組（11.5% ， 1.2-21.8；p=0.99）的總體應答率與雙免疫組（11.5% ， 90% CI 1.2-21.8）之間并無顯著差異。

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▲ 各組患者接受治療后的反應率
對各組中無進展生存患者（18個月）的比例進行統計，發現雙免疫組、聯合低劑量放療組與大分割放療組的比例分別為81%、85%和92% ，但遺憾的是，各組無進展生存期之間亦無顯著差異（雙免疫組的中位數為3.3個月；低劑量放療組的中位數為4.6個月；大分割放療組的中位數為4個月）。

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▲ 各組患者接受治療后的無進展生存曲線
此外，總體生存率的結果也不盡如人意，各組之間仍然沒有顯著差異。

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▲ 各組患者接受治療后的生存曲線
Hodi團隊對每個治療周期的治療相關毒性都進行了評估，治療停止后90天內每30天評估一次，并且根據不良事件的通用術語標準4.0版對毒性進行了分級。
結果顯示， 78例患者中有59例（76%）發生了可能與治療相關的不良事件，最常見的3級或3級以上不良事件分別是呼吸困難（雙免疫組2例，低劑量放療組3例，大分割放療組3例）和低鈉血癥（雙免疫組1例，低劑量放療組2例，大分割放療組3例）。
進一步分析發現，雙免疫組發生了1例（4%）與治療相關的嚴重不良事件（黃斑丘疹）；低劑量放療組發生了5例（19%）與治療相關的嚴重不良事件，包括腹痛、腹瀉、呼吸困難、低血鉀和呼吸衰竭等；大分割放療組發生了4例（15%）與治療相關的嚴重不良事件（腎上腺功能不全、結腸炎、腹瀉和低鈉血癥）。
總的來說，這個隨機臨床2期試驗是迄今為止首個研究CTLA-4抑制劑聯合PD-L1抑制劑與放療聯用的前瞻性成果，評估了放療在既往PD-1/PD-L1靶向治療有進展的NSCLC患者中僅作為系統免疫激活劑的效用。
盡管沒有取得臨床效益上的突破，但研究人員獲得了PD-L1抑制劑與CTLA-4抑制劑聯合使用治療PD-1/PD-L1耐藥患者的安全性數據，并通過中位隨訪12.4個月，發現治療后發生進展性疾病的患者數量減少，同時，對治療發生反應的患者數量增加。因此， Hodi團隊確定了PD-L1抑制劑與CTLA-4抑制劑聯合使用對表現出應答的部分患者具有重大臨床意義。

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▲ 疾病控制或有反應患者的病灶區域較基線的變化（n=23）
Hodi和他的同事指出，未來的研究應該篩選出預測性的生物標志物（如T細胞浸潤），以改進治療方案選擇或提高患者反應率和臨床效益。
參考文獻：
4.Schoenfeld AJ, Hellmann MD. Acquired Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors. Cancer Cell. 2020;37(4):443-455. doi:10.1016/j.ccell.2020.03.017
6.Rizvi NA, Cho BC, Reinmuth N, et al. Durvalumab With or Without Tremelimumab vs Standard Chemotherapy in First-line Treatment of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: The MYSTIC Phase 3 Randomized Clinical Trial [published correction appears in JAMA Oncol. 2020 Nov 1;6(11):1815]. JAMA Oncol. 2020;6(5):661-674. doi:10.1001/jamaoncol.2020.0237