放療|《柳葉刀·腫瘤學》：對PD-1/PD-L1抑制劑耐藥的非小細胞肺癌患者或需另謀出路進展|柳葉刀|Hodi|患者|低劑量

【放療|《柳葉刀·腫瘤學》：對PD-1/PD-L1抑制劑耐藥的非小細胞肺癌患者或需另謀出路】憑借超高的發病率與致死率，肺癌成為對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占比80%以上。
目前，單獨使用PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑，以及二者分別與化療配合的治療方案，已成功躋身于NSCLC的一線治療行列[1-3] ，但大部分患者要么對該方案無反應，要么在治療期間仍會發生進展[4] 。
好在靶向免疫檢查點的工作機制多樣，聯合使用似有希望。在臨床前模型中， PD-1/PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑聯合使用（durvalumab + tremelimumab）顯示出協同作用，并已被批準為轉移性NSCLC的一線治療方案[5-6] 。然而，這種聯合治療的前瞻性數據太少，其臨床效益也被打上了大大的問號。
近期，美國 Dana-Farber癌癥研究所免疫腫瘤學中心的F Stephen Hodi教授攜團隊在《柳葉刀·腫瘤學》上發表重要研究成果[7] ，填補了放療聯合PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑在臨床中的空白。
他們指出，對既往PD-1/PD-L1抑制劑治療無應答的NSCLC患者來說，即使聯合了放療，也沒有提高患者對PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑聯合使用的反應。

文章圖片

▲ 論文首頁截圖
放療單獨使用或與化療聯用是局部晚期、不能手術的NSCLC的標準治療方法，有時候還能聯合免疫治療使轉移性NSCLC患者獲得治療效益[8] 。
此前，已有報道指出，大分割放療（8 Gy/段）和低劑量放療（<1 Gy/段）都具有良好的免疫效果[9-11] ，比如促進樹突狀細胞成熟、T細胞歸巢激活，以及巨噬細胞極化等，但這些放療方案尚未在接受PD-L1抑制劑聯合CTLA-4抑制劑的患者中進行前瞻性試驗。
故此， F Stephen Hodi團隊分別評估了PD-L1抑制劑聯合CTLA-4抑制劑，以及將雙免疫檢查點抑制劑與低劑量放療或大分割放療聯用，在既往PD-1/PD-L1抑制劑治療轉移性NSCLC患者中的潛在益處。
這個非盲、多中心、隨機的2期臨床研究由美國國家癌癥研究所（NCI）實驗治療臨床試驗網絡在美國18個地點（癌癥中心和醫院）開展。參與者為組織學或細胞學證實的轉移性非小細胞肺癌患者，年齡至少為18歲，表現狀態為美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分標準中的0或1 ，預期壽命超過6個月，并且有證據表明，在先前的全身PD-1/PD-L1靶向治療期間存在臨床疾病進展。

文章圖片

▲ ECOG表現狀態量表
在2017年8月24日至2019年3月29日期間，共計納入90例參與者， Hodi團隊將所有患者隨機分配成三組，治療方案分別為：

雙免疫組：每4周靜脈注射一次PD-L1抑制劑durvalumab（每次1500 mg）和CTLA-4抑制劑tremelimumab（每次75 mg）， durvalumab注射最多持續13個周期， tremelimumab最多持續4個周期；
雙免疫聯合低劑量放療組：在durvalumab與tremelimumab雙免疫治療的前4個周期，每天提供兩次0.5 Gy的低劑量放療，重復2天；
雙免疫聯合大分割放療組：首次注射durvalumab與tremelimumab后一周，僅在治療的第一個周期內，每隔一天給予24 Gy的大分割放療，每次8 Gy 。

最終，在排除放棄參與或因腦轉移等因素不適合納入研究的患者后，共有78例患者接受了指定的治療方案，每組26例。研究治療持續到1年或直至發生進展，主要終點是總緩解率，次要終點包括無進展生存期等。