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代謝|觀察｜當質譜技術結合人體代謝物，泛癌篩查還有哪些挑戰？( 三 )

腫瘤鄭杰代謝組學質譜篩查檢測診斷隊列技術癌癥代謝人體研究鐘晟


值得關注的是 ， 目前國內已有多家初創公司在布局基于代謝組學的癌癥早篩技術 。 其中 ， 鐘晟等人于2018年創立的深圳泰萊生物科技有限公司即在其列 。
更適合檢測生化小分子的質譜儀
除了代謝組學應用得日益廣泛之外 ， 另外值得注意的是 ， 在過去的20年里 ， 基于質譜技術的檢測方法也正發揮著越來越大的作用 。
鐘晟談到 ， 在這項研究中 ， 他們面臨的挑戰即是 ， “質譜檢測技術目前確實沒有像NGS這么成熟 ， 所以面對質譜儀的研發 ， 我們需要去解決很多的問題 。 ”
首先是代謝物數據庫 ， “它不像基因這么豐富 ， 因為代謝組學相對基因組學的發展要滯后一些 。 在這樣的背景下 ， 目前國際的權威數據庫中 ， 代謝物的數據庫相對來講是偏少的 。 ”研究團隊需要先行完成的是 ， 建立一套適合中國腫瘤患者的腫瘤相關代謝物數據庫 。
而建數據庫 ， 則需要投入巨大的資源 ， 包括大規模樣本的反復檢測 ， 乃至數據和算法的不斷打磨 。
據介紹 ， 該研究項目啟動于2017年 ， 團隊在近3年的時間里 ， 從復旦大學附屬中山醫院、四川大學華西醫院、中國醫學科學院腫瘤醫院等數十家三甲醫院及國家級科研機構合作完成了超2萬例的臨床樣本采集和研究 。 “這是一個回顧性的臨床隊列 ， 并且所有的腫瘤患者都是有臨床病理金標準確診的腫瘤患者 。 ”
鐘晟還提及 ， 隨著該項技術的進一步商業化推廣 ， 這一代謝組學數據庫也在不斷更新 。 截至目前樣本量已達到近10萬例 ， 其中3萬多例為科研樣本 ， 6萬多例是真實的商業檢測樣本 。 “基于這些數據及生信團隊的進一步挖掘 ， 最終建立了一個中國人群的腫瘤代謝物的數據庫 。 ”
接下來的挑戰則是需要一臺“重器”出場 。 “如果要更好地解決檢測的問題 ， 那么我們還要從相對來講比較底層的質譜的原理和質譜儀器這一塊去入手 。 ”
1898年 ， 在研究電離氣體流時 ， 出生于東普魯士的德國物理學家Wilhelm Wien（1911年獲諾貝爾物理學獎）發現了一種與氫原子質量相等的正粒子 。 他發明了第一臺質譜儀 ， 并以此奠定了質譜學的基礎 。 隨后的20世紀里 ， JJThomson和Francis Aston等人的開創性工作使得這項技術有了質的飛躍 。
所謂的質譜（MS） ， 就是一種化學分析形式 ， 用于測量樣品中原子或分子的質荷比（m/z） 。 “它能檢測的東西非常多 ， 包括小分子領域 ， 比如說50-1000Da分子量的物質 ， 這些物質可能是代謝物；1000-5000Da分子量的區間里 ， 可能是一些多肽；5000Da以上分子量的可能是一些蛋白質 ， 甚至是一些DNA的片段 。 ”鐘晟提到一點 ， “那么我們要解決一個問題 ， 怎么樣設計一臺能夠更適合于做生化小分子的質譜儀 ， 這其實也是我們在做腫瘤篩查中需要解決的儀器的升級和迭代問題 。 ”
第三個挑戰則是來自樣本的處理 。 盡管質譜儀有許多不同的類型 ， 但總體而言均有三大環節 ， 第一就是可以使樣品中的原子或分子離子化的方法這 ， 統稱為離子源；第二是質量分析儀；第三則是檢測或計數m/z值離子數的方法 ， 也被稱為檢測器 。
在這項最新的研究中 ， 研究團隊使用的技術為MALDI-TOF 。 MALDI即基質輔助激光解吸電離（Matrix-assisted laser desorption/ionization） ， 為一種離子源；TOF是質量分析儀 ， 離子根據其m/z比率進行分離 ， 而該比率則基于它們穿過已知長度的飛行管到達檢測器所花費的時間長度 。
“MALDI-TOF跟傳統的串聯質譜或液相質譜來比較有一個很大的不同 ， 它沒有非常復雜的液相的樣本分離的流程 ， 如果有這樣一個樣本分離的流程 ， 處理的周期就會非常長 ， 導致了這個技術可能很難大面積地普適性地去推廣 。 ”鐘晟談到 ， 其團隊技術在非常巧妙的樣本前處理的基礎上 ， 能夠非常高效地分離和富集需要檢測的代謝小分子 ， “所以在樣本前處理的環節上面也進行了大量的研發嘗試 。 ”