乙肝|乙肝歐肝會更新過半，簡評GSK836，核酸鏈自動合成儀是高投入核苷酸|核糖核酸|肝臟|新型冠

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目前為止，小番健康已經向各位讀者介紹近半，由國內外研究人員在2022年歐洲肝臟研究年會（EASL2022）已發表的慢乙肝創新藥物開發最新進展。或許當看著各種各樣的新藥開發進展也是云里霧里，對讀者比較關心的，我們做一次有針對性的科普。

乙肝歐肝會更新過半，簡評GSK836 ，核酸鏈自動合成儀是高投入
小番健康已向大家介紹的2022年歐肝會上發表的慢乙肝新藥進展中，大多數都是積極的。以英國葛蘭素史克公司的HBV-反義寡核苷酸（ASO）IIb期中期進展為例， bepirovirsen（GSK836）在對初治和經治（核苷類）受試者中，讓乙肝表面抗原消失和HBVDNA檢測不到方向，分別實現了單藥 29%和 28%！
目前，無論是已獲批的核苷（酸）類似物（NAs）和干擾素（IFN），還是全部已公布的臨床開發中慢乙肝新機制候選藥物，都還無法做到一種研究藥物將病毒復制和表面抗原降到無法檢測到的水平。
HBV-反義寡核苷酸（ASO），全球只有兩家有研制，除GSK外，另有臨床階段生物制藥Aligos的科學家，也正在深入探索這個領域！雖然，早期一種HBV-ASO分子研發失敗（2022年3月末宣布終止ALG-020572）， Aligos的科研人員繼續在ALG-020572基礎上總結經驗，經過修飾后，已有幾種新ASO分子處在臨床前發現階段。

您或許會關注到這樣一個現象，雖然反義寡核苷酸與小干擾RNA有著近似機制，但全球開發HBV-小干擾RNA的熱情更高，包括我國多家有實力藥企的HBV-siRNA已進入臨床前或臨床試驗，而全球開發HBV-反義寡核苷酸的藥企卻很少，一個原因是，這種寡核酸的研發投入很大，需要用到核酸鏈自動合成儀，非常貴。
反義寡核酸使用DNA和修飾核酸的不同組合，以多種方式發揮作用，包括靶向所有類型的RNA ，并將其作用限制在mRNA前體和miRNA 。與此同時，通過把修飾核酸的靶標指定為RNA的調節序列，它們可以發揮各種作用，比如抑制或增強RNA功能，并開發出針對各種病理狀況的候選藥物。
在GSK836前，還有一種與GalNAc結合的反義寡核苷酸（ASO）——GSK3389404（GSK404）。 404主要通過去唾液酸糖蛋白被肝臟吸收，以肝臟特異性方式發揮作用。
在早期對404開展的試驗中，因其抗乙肝病毒功效不足，目前正在進行不含 GalNAc 的 bepirovirsen（GSK836）2期臨床試驗。 836起初每周2次皮下給藥，從第3周開始每周1次，能夠顯著降低乙肝表面抗原水平。特別是在300毫克組中的部分受試者中，他們的表面抗原已低于定量限，其中有2名經歷了長期的乙肝表面抗原消失！
包括在2022年歐肝會上的2b期中期數據和以往已公布臨床開發數據中顯示， GSK836所帶來的不良反應，比如給藥期間注射部位發紅，嚴重程度通常為輕度或中度，因而，到目前也沒有出現任何安全信號（試驗和結論來自：GSK以往已公布數據）。

小番健康結語：畢竟是作為單一療法實現將乙肝表面抗原和病毒載量均降至定量限以下，以往全球HBV藥物或開發中化合物都還無法做到，這是一個比較積極的研究進展。高投入是新藥研發的特點，除我們知道的GSK836預計明年上半年啟動單藥3期外，它還在探索與其他藥物的組合使用，比如， GSK836+干擾素的 IIb期，以及GSK836+管道內一種靶向免疫候選藥物的 II期臨床試驗。