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乙肝在研新藥AB-101與臨床前開發口服小分子PD-L1

健康知識養生常識

楊梅生物制藥公司(ArbutusBiopharma)正有一種臨床前口服PD-L1抑制劑AB-101 ， 在2022年歐肝會上（EASL2022） ， ArbutusBio繼續對開發HBV-PD-L1檢查點抑制劑在重新喚醒慢性乙肝免疫系統方向帶來新進展 。
乙肝在研新藥AB-101與臨床前開發口服小分子PD-L1
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乙肝在研新藥AB-101 ， 臨床前研究 ， 口服可重振免疫小分子PD-L1
ArbutusBio研究人員介紹 ， T細胞耐受性是維持慢性乙肝病毒感染的關鍵驅動因素 。 PD-1/PD-L1檢查點軸 ， 在耐受性中起著關鍵作用 ， 通過抗體途徑抑制該軸與慢乙肝表面抗原丟失和血清轉化有關 。
口服PD-L1小分子抑制劑 ， 可以實現可調節的靶向接合 ， 具有更理想的組織穿透和提高有效性的潛力 。 在這屆肝臟學術年會上 ， ArbutusBio研究人員帶來了基于這類靶點所開發的化合物臨床前體外活性 ， 以及在體內喚醒慢性乙肝的HBV特異性T細胞的有效性和能力 。
通過JurkatT細胞NFAT報告基因分析中評估體外活性 ， 并在表達人PD-L1(CHO-K1-hPD-L1)的CHO-K1細胞和來自健康捐贈者的外周血單核細胞（PBMC）中證實PD-L1減少 。 使用來自健康供體和慢性乙肝受試者的PBMC進行T細胞活化試驗 。
在人全血中評估非特異性細胞因子釋放 。 在嚙齒動物和非人類靈長類動物中（NHP） ， 進行藥代動力學（PK）評估 。 在MC38腫瘤人源化PD-L1和PD-1小鼠模型中 ， 評估體內有效性 。
乙肝在研新藥AB-101與臨床前開發口服小分子PD-L1
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結果表明 ， 評估了2種優化的PD-L1抑制劑化合物 ， 在NFAT報告實驗中評估為介導T細胞的有效活化（EC50為13和18nM） 。 復合治療通過一種新的內化機制導致細胞表面PD-L1表達減少 ， 在CHO-K1-hPD-L1和原代人骨髓細胞中的EC50s范圍為1.9–24nM 。
在用葡萄球菌腸毒素B刺激的PBMCs復合治療后 ， IL-2產生的劑量反應性升高發生 。 復合治療不會引起人全血中非特異性細胞因子釋放 ， 這支持了有利的免疫安全性 。 藥代動力學曲線譜顯示 ， 嚙齒動物和NHP的全身清除率較低 。
在MC38腫瘤模型中 ， 每日一次口服10和30mg/kg的化合物 ， 導致腫瘤顯著減少 ， 并可以激活與抗PD-L1抗體相當的T細胞活化 。 PD-L1抑制劑 ， 在體外治療慢性乙肝受試者的外周血單核細胞 ， 可導致HBV特異性T細胞再生（恢復活力） 。
綜上所述 ， 研究人員給出的結論是：確定了新型口服小分子PD-L1抑制劑 ， 它們能夠介導慢性乙肝的HBV特異性T細胞的活化和重振 。 這些化合物顯示出與抗PD-L1抗體相當的體內抗腫瘤療效 ， 并具有可進一步開發的有利臨床前特征 。
乙肝在研新藥AB-101與臨床前開發口服小分子PD-L1
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小番健康結語：2022年1月末 ， ArbutusBio公司的乙肝創新藥研發管道中 ， 首次出現兩種新機制乙肝候選藥物 ， 其一為AB-101 ， 它是一種口服PD-1抑制劑 ， 計劃2022年下半年完成新藥臨床試驗申請（IND） 。
通過本臨床前研究最新數據和結論 ， 可以對AB-101的作用機制略窺一二 。 這類靶點的化合物主要針對的是免疫系統而不是乙肝病毒 ， 旨在重新喚醒慢性乙肝的免疫系統 ， 可歸為HBV新型免疫調節劑 。
【乙肝在研新藥AB-101與臨床前開發口服小分子PD-L1】在本臨床前研究中 ， 研究人員重在說明 ， 確定了一些新型可口服的HBV小分子PD-L1抑制劑 ， 它們可以介導慢乙肝HBV特異性T細胞活化和重振 。