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《自然》：CAR-T細胞抗癌療法迎來革命性突破！( 二 )

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《自然》：CAR-T細胞抗癌療法迎來革命性突破！
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【《自然》：CAR-T細胞抗癌療法迎來革命性突破！】激活o9R后 ， 細胞表型趨向于干細胞樣記憶T細胞
鑒于o9R獨特的信號轉導和賦予細胞重要的表型特征 ， 研究人員想利用這種新設計的過繼T細胞來治療實體瘤 。
首先 ， 他們利用表達gp100抗原的B16-F10小鼠黑色素瘤模型 ， 用pmel小鼠T細胞作為改造來源（pmelT細胞的TCR本身能夠識別gp100） ， 結果發現在沒有預先淋巴細胞清除性放療的情況下 ， 結合全身遞送oIL-2 ， o9RpmelT細胞即能夠發揮顯著的抗腫瘤作用 。
同時 ， o9RpmelT細胞不僅在腫瘤中浸潤數量更多 ， 并且其體外細胞溶解能力和IFNγ的產生也更高 。 研究人員利用轉錄組測序 ， 鑒定和驗證了決定o9RpmelT細胞浸潤、效應功能和體內活性的相關基因 。
他們發現 ， o9R除了能夠誘導Tscm表型外 ， 還觀察到了與T細胞激活（Pdcd1、Icos、Entpd1、Lag3和Havcr2）和效應功能（Ifng、Gzma和Prf1）的相關基因富集 。 此外 ， Jun/Fos表達比增加 ， 提示了對腫瘤誘導的衰竭有抵抗作用 。 與此同時 ， o9R信號下調了與T細胞功能障礙相關的基因（Nr4a1和Tox） 。 這說明 ， o9R或天然IL-9R信號通路或許誘導了異質性的混合亞群 。
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o9RpmelT細胞能夠發揮顯著的抗腫瘤作用
接下來 ， 為了研究o9R信號轉導在CAR-T中的作用 ， 研究人員利用一種免疫治療抵抗的模型——表達間皮素（mesothelin）的胰腺癌小鼠 ， 并構建了CAR 。 同時 ， 為了探討o9R信號通路對腫瘤微環境中CAR-T細胞功能障礙的影響 ， 他們設計了僅在瘤內用腺病毒載體遞送oIL-2（Ad-oIL-2） 。
結果顯示 ， 在沒有預先淋巴細胞清除性化療的情況下 ， Ad-oIL-2加CAR-o9R聯合治療 ， 獲得了更高比例的完全緩解（5/12）和更長的生存期 。 雖然與pmel模型相比 ， 腫瘤中CAR-o9R比CAR-o2RT細胞浸潤數量更少 ， 但是CAR-o9RT細胞的轉錄組變化仍舊與o9RpmelT細胞相似 。
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局部遞送Ad-oIL-2與CAR-o9R聯合治療 ， 胰腺癌小鼠完全緩解率更高和細胞殺傷作用更強
那么 ， 這種新方法是否有潛力應用于臨床呢？作者設計了人源的正交IL-2Rβ（ho2R）和嵌合IL-2Rβ-IL-9R（ho9R） ， 并以此為基礎分別構建了可識別腫瘤抗原NY-ESO-1和mesothelin的TCRT細胞和CAR-T細胞 。 結果顯示 ， 與小鼠相似 ， ho9R激活了一致的磷酸化信號、干細胞樣的功能表型以及更強的多功能性效應分子表達和殺傷能力 。
總的來說 ， 這個研究設計了一種新的嵌合受體o9R來改造T細胞 ， 使之獲得了一種獨特的干細胞記憶T細胞和效應T細胞的雙重身份 ， 能夠在體內長期存活增殖并殺傷腫瘤 。
無論是將細胞因子oIL-2對荷瘤小鼠進行全身給藥還是腫瘤局部給藥 ， 這種改造的T細胞 ， 都能夠在免除放化療清髓的情況下 ， 在體內發揮顯著的抗腫瘤效果 。
這個新方法 ， 對于過繼T細胞在實體瘤治療來說 ， 無疑具有重要意義 。 同時 ， 這個研究構建并在體外驗證的人源o9RT細胞 ， 也為后續的臨床轉化提供了有吸引力的數據 。
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參考文獻
[1]SchietingerA,PhilipM,KrisnawanVE,etal.Tumor-SpecificTCellDysfunctionIsaDynamicAntigen-DrivenDifferentiationProgramInitiatedEarlyduringTumorigenesis.Immunity.2016;45(2):389-401.doi:10.1016/j.immuni.2016.07.011
[2]RosenbergSA,RestifoNP.Adoptivecelltransferaspersonalizedimmunotherapyforhumancancer.Science.2015;348(6230):62-68.doi:10.1126/science.aaa4967