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《自然》：CAR-T細胞抗癌療法迎來革命性突破！

健康知識養生常識

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過繼T細胞治療 ， 是目前全世界腫瘤治療研究和臨床試驗的熱點 。
嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）和T細胞抗原受體嵌合T細胞（TCR-T） ， 是當前過繼T細胞腫瘤免疫治療中的“頂流” 。 尤其是目前已獲得FDA批準的CAR-T療法 ， 正在改寫部分血液系統腫瘤的治療范式 。
然而 ， 過繼T細胞治療在實體瘤中仍收效甚微 。 主要原因在于 ， 這些回輸進患者體內的T細胞 ， 需要隨著外周血循環“跋山涉水”地到達腫瘤實質后 ， 才能發揮殺傷作用 。 而在“殺敵”的路途中 ， 機體的免疫抑制微環境使得回輸的T細胞逐漸發生耗竭 ， 無法持久地增殖和生存[1] 。
為了提高過繼T細胞治療效果 ， 患者往往需要預先接受放療或者化療性清髓 。 這種預處理方案 ， 可能是通過平衡體內細胞因子產生 ， 清除體內部分免疫抑制性細胞（如調節性Ｔ細胞和髓源性抑制細胞）等機制 ， 提高了過繼T細胞在體內的增殖能力和持久生存能力[2] 。 但是 ， 高劑量的放化療也給機體帶來了嚴重的副作用 ， 使得很多患者無法耐受清髓方案 ， 而失去獲益機會[3] 。
近期 ， 由斯坦福大學K.ChristopherGarcia、賓夕法尼亞大學CarlH.June ， 以及加州大學洛杉磯分校AntoniRibas和AnushaKalbasi領銜的研究團隊 ， 在《自然》上發表了重要研究成果[4] 。
他們首次設計出一種融合了正交IL-2受體（oIL-2R）和IL-9受體（IL-9R）嵌合受體 ， 可在不需要預先放化療清髓的情況下 ， 活化過繼T細胞 ， 并賦予其干細胞樣記憶T細胞和效應T細胞的雙重表型 ， 使之有效地發揮抗腫瘤功能 。
更重要的是 ， 這種新療法已在黑色素瘤和胰腺癌的小鼠實體瘤模型中得到驗證 ， 為過繼T細胞在實體瘤治療中的研究和應用提供了新的策略 。
《自然》：CAR-T細胞抗癌療法迎來革命性突破！
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IL-2是一種效應T細胞增殖、生存和功能維持所需的細胞因子 ， 是過繼T細胞的重要治療輔助 。 但IL-2的多效性以及IL-2R的廣泛表達 ， 也放大了抑制性免疫反應和全身的毒副作用 ， 限制了其治療用途 。
ChristopherGarcia的研究團隊 ， 2018年已經在Science發表了部分開創性的工作[5] 。 通過基因改造IL-2以及IL-2Rβ鏈的胞外域（ECD） ， 他們設計了一個小鼠IL-2/IL-2Rβ正交對（orthogonal） 。 這種表達正交IL-2Rβ（o2R）的T細胞僅能由正交IL-2（oIL-2）激活 ， 從而避免了活化其他免疫抑制細胞而引起機體的毒副反應 。
在這個最新的研究中 ， 研究人員希望利用oIL-2系統 ， 研究γc細胞因子受體家族的其他成員[6]的治療潛力 。 他們將o2R的胞內域（ICD）替換為γc細胞因子IL-4、IL-7、IL-9和IL-21受體的ICD ， 分別構建嵌合正交受體 。
經過分析和篩選發現 ， 其中o9R與已知的野生型IL-9受體的信號傳導特征相似 ， 能夠導致STAT1 ， STAT3和STAT5磷酸化 。
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野生型IL-2Rβ ， 正交IL-2Rβ或γc家族嵌合正交受體結構和激活的磷酸化信號
根據已有研究報道 ， IL-9R主要表達于肥大細胞、記憶B細胞、先天淋巴細胞和造血祖細胞 。 在T細胞中也有以分泌IL-9為特征的Th9亞型 。 但是小鼠的T細胞不表達IL-9R ， 所以IL-9天然無法活化小鼠T細胞 。 而當研究人員給小鼠的T細胞人工轉導上IL-9R后 ， 用IL-9處理T細胞后也可以引起STAT1 ， STAT3 ， STAT5磷酸化 。
同時 ， 他們還發現 ， 當用MSA-oIL-2激活o9R后 ， 細胞能更高地表達CD62L、Sca-1和Fas（CD95） ， 趨向于干細胞樣記憶T細胞表型（Tscm） ， 這是一種在過繼細胞療法中 ， 能夠持續存活并且發揮抗腫瘤活性的重要細胞類型[7] 。