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一個小措施，讓T細胞更努力、更持久地狙擊腫瘤

健康知識養生常識

▎藥明康德內容團隊編輯
對一些淋巴瘤或某些類型的白血病患者來說 ， 嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）是一種幫助他們戰勝癌癥的機會 。
患者體內的T細胞在體外經過改造后 ， 重新輸回患者體內就能成為專門靶標腫瘤的免疫殺手 。 這種工程化的免疫細胞可以保留在體內 ， 理論上當相同癌細胞出現時能再次發揮清除任務 。
不過 ， 理論與現實總是有一些差距 ， 即使接受了CAR-T治療 ， 仍有部分患者會面臨復發的難題 。 而這可能與一個名為EBAG9的基因的參與有關 。
科學家在發現這一基因的時候就觀察到 ， 缺乏EBAG9基因的小鼠能更好地應對細菌和病毒感染 ， 并且這些小鼠能產生更多記憶T細胞 ， 后面這一特點是許多研究腫瘤的學者希望在腫瘤微環境中看到的 。
一個小措施，讓T細胞更努力、更持久地狙擊腫瘤
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▲抑制一個關鍵基因可以讓CAR-T的抗腫瘤效果更好（圖片來源：參考資料[1]）
任職于MaxDelbrück分子醫學中心的AntheaWirges博士曾于2015年借助微小RNA（miRNA）抑制了EBAG9蛋白的合成 。
而在最近發表于《分子療法》的研究中 ， 他和同事借助miRNA設計了一批抑制EBAG9表達的CAR-T細胞 ， 隨后它們將其與人類白血病、淋巴瘤細胞進行了共同培養 。 與對照組相比 ， 這類額外改造的CAR-T細胞能夠更顯著地抑制腫瘤生長 。
一個小措施，讓T細胞更努力、更持久地狙擊腫瘤
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在觀察到EBAG9的潛在作用后 ， 研究團隊構建了一批EBAG9基因被關閉的特殊小鼠 ， 與對照組相比 ， 這些小鼠遇到癌細胞之后會產生更強烈且持久的免疫反應 ， 檢測看來 ， 他們體內針對癌細胞的記憶T細胞數量也要更多 。 這部分T細胞在后續再次遇到腫瘤抗原的時候能更快地作出反應 。
而如果向腫瘤小鼠體內輸送已經抑制EBAG9表達的CAR-T細胞 ， 小鼠腫瘤的增殖速度也會比對照組下降得更明顯 ， 并且在一段時間之后 ， 腫瘤細胞體積能縮小至檢測不到的水平 。
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圖片來源：123RF
從實驗組小鼠體內分離出的CAR-T細胞 ， T細胞衰竭標志物表達量較低 ， 這說明這部分CAR-T細胞能夠更持久地發揮抵抗腫瘤的作用 。
而之所以EBAG9能夠有如此大的負面影響 ， 是因為它們能夠抑制T細胞釋放具有細胞毒性的酶 ， 從而降低了T細胞帶來的免疫反應 。 “在CAR-T細胞中抑制EBAG9可以讓它們釋放更多的細胞毒性物質 ， ”Wirges博士表示 ， “無論是針對哪一種血液腫瘤的CAR-T細胞 ， 我們都能通過改造獲得這一優勢 。 ”
參考資料：
[1]AntheaWirgesetal,EBAG9-silencingexertsanimmunecheckpointfunctionwithoutaggravatingadverseeffects,MolecularTherapy(2022).DOI:10.1016/j.ymthe.2022.07.009
[2]Strengtheningtheimmuneresponsetocancer.RetrievedJuly27,2022fromhttps://medicalxpress.com/news/2022-07-immune-response-cancer.html
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