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2021年7月|特別關注｜Am J Transplant：首都醫科大學安威教授團隊證實肝再生增強子減輕肝移植所致肝缺血-再灌注損傷


2021年7月|特別關注｜Am J Transplant：首都醫科大學安威教授團隊證實肝再生增強子減輕肝移植所致肝缺血-再灌注損傷
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2021年7月 ， 首都醫科大學基礎醫學院安威教授團隊在國際著名移植外科雜志AmericanJournalofTransplantation在線發表題為Augmenterofliverregeneration-mediatedmitophagyprotectsagainsthepaticischemia/reperfusioninjury的研究論文 。 基礎醫學院細胞生物學系碩士研究生孔維寧和該系李文副教授為共同第一作者 ， 安威教授為通訊作者 。
缺血/再灌注(I/R)損傷是指隨著缺血器官恢復血液供應后而呈現出組織與細胞損傷加重的病理生理學現象 。 I/R損傷多發生在心、腦、肺、肝臟等重要生命器官 ， 在肺移植與肝移植的外科手術過程中極為常見 ， 往往導致移植后并發癥發生 ， 甚至移植失敗 。 雖經幾十年研究 ， I/R損傷發生的病理機制仍未完全明了 。
最近研究發現 ， 線粒體自噬（Mitophagy）在肝臟I/R損傷過程中可能發揮重要作用 。 線粒體自噬通過選擇性清除受損線粒體 ， 減輕線粒體功能障礙 ， 保護線粒體穩態 ， 抵御肝臟I/R損傷過程 。
肝再生增強因子（ALR）是新近發現的肝保護因子 ， 定位于線粒體膜間隙 ， 為一種巰基氧化酶 ， 可通過抗氧化作用 ， 保護肝細胞 。 然而 ， ALR可否通過調節線粒體自噬發揮保肝作用 ， 尚未見報道 。
2021年7月|特別關注｜Am J Transplant：首都醫科大學安威教授團隊證實肝再生增強子減輕肝移植所致肝缺血-再灌注損傷
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安威教授課題組研究證實 ， 在大鼠原位肝移植手術所致的肝臟冷缺血/再灌注（coldI/R）損傷模型上 ， 尾靜脈注射ALR基因可通過促進受損肝線粒體自噬減輕肝臟I/R損傷 。
進一步在ALR敲減小鼠的熱缺血/再灌注(warmI/R)損傷模型和細胞缺氧/復氧（hypoxia/reoxygenation,H/R）模型上研究證實 ， ALR可以通過調節自噬相關蛋白PINK1/Parkin介導的線粒體自噬 ， 減輕肝細胞線粒體功能障礙和細胞損傷 。 機制上 ， 課題組發現ALR促進線粒體自噬的作用與線粒體外膜融合蛋白Mitofusin-2(Mfn2)表達密切相關 。 敲減Mfn2后 ， ALR誘導的線粒體自噬作用可受到明顯抑制 ， 線粒體損傷加重；相反 ， 回補Mfn2 ， 線粒體自噬增加 ， ALR保肝作用得以再現 。
本課題解釋了ALR保護肝臟免于I/R損傷的細胞與分子生物學機制 ， 為臨床肝移植有效防止I/R損傷提供了理論依據 。
2021年7月|特別關注｜Am J Transplant：首都醫科大學安威教授團隊證實肝再生增強子減輕肝移植所致肝缺血-再灌注損傷
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本文工作總結圖——在原位肝移植以及門靜脈結扎導致的冷/熱I/R損傷模型上 ， 給予ALR可以抑制肝線粒體損傷 ， 刺激Mfn2向線粒體轉位并啟動線粒體自噬過程 。 由此 ， 可加快受損線粒體的清除 ， 保持線粒體動態平衡和能量代謝穩定 。
安威教授團隊近年連續發表力作 ， 相繼研究證實：ALR通過抑制線粒體分裂蛋白---Drp1第616位點絲氨酸磷酸化修飾與活性 ， 降低線粒體分裂 ， 維持其結構與功能 ， 進而保護肝細胞（Hepatology,2017）；ALR可通過促進自噬反應 ， 抑制游離脂肪酸（FFA）引發的脂毒性肝損傷 ， 減輕非酒精性脂肪性肝炎（NASH）發生（AmJPathology ， 2019 ， HepatolCommun,2020）；通過對Drp1的SUMO化與磷酸化交互式調節 ， 維持肝細胞線粒體穩態 ， 保護肝細胞免于I/R損傷（CellDeath&Differentiation,2021） 。 攜帶ALR基因的肝臟成體干細胞（LEPCs）經脾注射給CCl4或D-Gal急性肝損傷小鼠,可沿SDF1/CXCR4信號軸 ， 更加有效地向損傷的肝臟部位歸巢（homing） ， 并向成熟肝細胞分化 ， 從而提高干細胞治療急性肝損傷（ALI）的療效（StemCells ， 2021） 。
【2021年7月|特別關注｜Am J Transplant：首都醫科大學安威教授團隊證實肝再生增強子減輕肝移植所致肝缺血-再灌注損傷】本研究得到國家自然科學基金（81571554,31771279,32071128）系列資助 。