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癌癥|改寫教科書！Science揭示：為什么你體內的癌細胞沒發展成癌癥？

在我們體內 ， 每天潛伏著數千個因DNA錯誤而發生突變的細胞 ， 它們都存在著最終致癌的可能性 ?，F有理論認為 ， 癌癥是由兩種類型的基因突變導致 ， 分別是原癌基因的突變和抑癌基因的失活 。但是 ， 并不是所有基因突變都會導致癌癥 ， 以身上的痣為例 ， 基因突變會導致痣的癌變從而形成黑色素瘤 ， 可值得注意的是 ， 絕大多數痣永遠不會發生癌變 ， 這是什么原因呢？科學家們一直致力于解開導致這一差異性的原因 ， 這一難題也終于在最近得到了攻克 。
近日 ， 美國紀念斯隆·凱特琳癌癥中心研究團隊針對黑色素瘤的致癌能力在學術期刊《Science》上發表了最新研究 ， 題目為“Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma” ， 該項研究發現了影響黑色素細胞癌變的關鍵成分——細胞環境內的染色質修飾酶ATAD2蛋白 ， 這一基因能通過與染色體不同區域結合 ， 激活與細胞胚胎發育相關的基因 ， 從而增加突變原癌基因的致癌能力 ， 促使癌癥形成 ， 并由此提出了影響細胞癌變的第3個關鍵因素 ， 即由細胞環境所啟動的致癌能力 。
癌癥|改寫教科書！Science揭示：為什么你體內的癌細胞沒發展成癌癥？
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文獻DOI：10.1126/science.abc1048
黑色素瘤與BRAF基因突變相關 ， 在這項研究中 ， 研究人員首先在斑馬魚模型中驅動了BRAF基因表達 ， 并允許其在黑色素細胞的神經嵴期（發育早期）、成黑色素細胞期（發育中期）和成熟期三個階段激活癌細胞 。試驗結果顯示 ， 黑色素細胞在早期和中期兩個發育階段時 ， 對BRAF基因有強烈的轉錄反應 ， 均激活了癌細胞 ， 而相比之下 ， 成熟期的黑色素細胞對BRAF基因的轉錄反應則幾乎缺失 ， 基本沒有基因發生突變 。
為了將研究擴展至人類細胞 ， 研究人員開發了一種人類多能干細胞 (hPSC) 衍生的腫瘤模型 ， 同樣將其分化為三個階段 ， 并將其移植到小鼠體內 ， 研究顯示 ， 與斑馬魚模型中的發現相似 ， 人類成熟期黑色素細胞對惡性轉化具有相對抵抗力 ， 而早期和中期的黑色素細胞則很容易發展成腫瘤 。
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用綠色熒光蛋白（GFP）標記黑色素細胞的斑馬魚（左上角）；GFP標記黑色素細胞的放大圖（左下角）；人類干細胞衍生黑色素細胞（右） 。
這就引發了一個問題 ， 這三個階段的細胞類型之間有什么本質上的區別？在將它們進行了GSAA通路分析后 ， 結果顯示 ， 在早期和中期黑色素細胞中 ， 包括ATAD2、BPTF、BAZ1A、EZH2 在內的幾種染色質修飾酶顯著上調 。由此 ， 研究人員提出假設 ， 這些染色質修飾酶或許是讓早期和中期黑色素細胞產生癌變的“罪魁禍首” 。
通過進一步的研究 ， 研究人員發現其中的一種染色質修飾酶ATAD2 ， 通常在黑色素瘤患者中被放大或過度表達 。為了驗證ATAD2在黑色素瘤形成過程中的關鍵作用 ， 研究人員先將ATAD2在黑色素瘤斑馬魚模型中去除 ， 結果顯示 ， 去除后 ， 黑色素細胞失去了癌變的能力 ， 隨后 ， 又將ATAD2重新添加到黑色素細胞中 ， 細胞便重新獲得了致癌的能力 ， 這意味著 ， ATAD2是黑色素瘤能否順利形成過程中的關鍵因素 。