目前國內主流抗艾滋病藥物富馬酸替諾福韋二吡呋酯副作用及預防復查相關問題 _健康小知識

富馬酸替諾福韋二吡呋酯上市已十余年,因其服藥方便、患者耐受性良好而被廣泛用于抗HIV的一線治療同時合并治療乙肝。但隨著臨床實踐的不斷深入,相關腎毒性不斷被發現并逐漸引起臨床醫生的重視。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovirdisoproxilfumarate,TDF)屬于核苷類逆轉錄酶抑制劑,為替諾福韋(tenofovir,TFV)的前藥,可有效抑制特定病毒復制,自2001年起被美國食品藥品監督管理局批準用于治療HIV感染] 。該藥半衰期較長(約72小時),每天一次給藥,提高了需長期用藥患者的依從性,又因其抗病毒作用強,耐藥率相對低,被列為初始抗HIV治療的一線用藥。但是,隨著臨床用藥時間的不斷深入,TDF相關性腎損害的病例不斷被報道,諸如腎小管壞死、急性腎衰竭及Fanconi綜合征等。

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富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關腎毒性的流行病學
最初對TDF腎毒性的認識起源于多西夫韋酯及阿德福韋酯,三者均屬無環類核苷類似物,具有相似的結構,后兩者腎毒性表現為明顯的腎功能異常及低磷血癥。臨床前期使用TDF的體外培養細胞及實驗動物中并未出現顯著腎臟毒性,或僅在大劑量使用時才出現。但不斷被用于臨床實踐后,TDF誘導的腎病逐漸成為備受關注的問題。 Scherzer等對10841例HIV陽性患者的隨訪發現,每年暴露TDF后發生蛋白尿、急性腎衰竭及慢性腎衰的風險分別增加34% 。
目前該領域的多數研究集中于歐美白種人,使用TDF后各種腎損害的發生率大約為2.4% 。近年來有關亞洲黃種人及非洲黑人的報道不斷增加。 Mizushima等對越南771例HIV感染者的橫向研究發現,慢性腎功能衰竭的發生率為7.3%,其中重度腎功能衰竭僅為0.3%,7.0%患者表現為輕中度慢性腎衰,多因素回歸分析提示TDF是CKD發生的獨立危險因素。 Chikwapulo等對非洲馬拉維439例初始治療使用TDF的患者進行為期18個月的隨訪觀察,發生腎毒性的概率為4.0% 。以上結果說明TDF誘導腎毒性不容忽視。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關副作用
急性腎衰竭
急性腎衰竭臨床常表現為血肌酐和尿素氮進行性上升,尿常規示尿液渾濁、蛋白尿等,尿沉渣可見腎小管上皮細胞、上皮細胞管型和顆粒管型等。
范可尼綜合征
范可尼綜合征是一種腎小管功能障礙性疾病,以近端小管功能紊亂為特征。
尿崩癥
尿崩癥是由于腎小管重吸收水的功能障礙,導致多尿、煩渴、低比重尿或低滲尿等臨床表現。
腎結石
富馬酸替諾福韋二吡呋酯腎毒性常以血肌酐上升、磷酸鹽水平下降為主要表現,但也有血肌酐及磷酸鹽在正常范圍,患者反復出現腎結石的報道。
骨痛及軟骨病富馬酸替諾福韋二吡呋酯所致腎毒性常有低磷血癥的表現,但致骨痛及軟骨病較少。

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防治措施及適當的監測
整體來說,目前對TDF腎毒性最好的預防措施是根據腎功能及體重指數計算給藥劑量,用藥期間密切監測腎功能的變化。盡管TDF腎毒性相關風險因素已經確認,如高齡、男性、體重指數較低、有腎損傷基礎等,但TDF腎損傷也可能發生在沒有風險因素的患者中。
美國傳染病學會HIV治療協會推薦接受TFV治療的患者,應至少每6個月監測eGFR(腎小球濾過率)及血清磷酸鹽的水平,同時應監測蛋白尿及葡萄糖尿;治療第1年,建議更加密切監測(如每3個月)以防腎功能的早期快速變化。
EASL也發布了使用TDF的相關指南,建議在使用TDF前監測血肌酐及eGFR 。同時推薦所有使用TDF的患者應根據其腎臟情況,每3~6個月監測血肌酐、eGFR及磷酸鹽的水平。