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中國團隊開展新型CAR-T臨床試驗，為兒童急性髓系白血病提供更多選擇

健康知識養生常識

撰文|裴坤林張輝責編|周葉斌
盡管常規化療能夠治愈約60%的兒童原發性急性髓系白血病（AML） ， 然而對于難治或復發的AML（R/R-AML）至今醫治手段依然欠缺 。 當AML患兒不幸復發時 ， 家長總問醫生：有什么新型藥物或治療方法可以選擇嗎？其實 ， 無論是科學研究工作者 ， 還是臨床研究工作者 ， 一直圍繞這個問題在不斷努力 。
多種新型靶向藥物（如索拉非尼、吉瑞替尼、吉妥珠單抗和維奈克拉）在兒童R/R-AML治療中顯示出一定的優勢 ， 卻也有明顯的局限性 。 免疫治療在B淋巴細胞惡性腫瘤的成功 ， 為AML的治療提供了新思路 。 其中 ， 嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）被視為一種治療難治/復發性血液系統惡性腫瘤的高效療法 。 過往研究已經證明靶向CD19的CAR-T細胞免疫療法在R/RB-ALL患者中非常有效 。 然而 ， CAR-T在AML中的前景尚不明朗 。
為什么會存在這樣的現象呢？究其原因 ， AML是一組異質性極強的髓系惡性腫瘤 ， 可選擇靶點多（CD33、CD123、CD117、CD38、LewisY、TIM3等）、免疫靶向潛在影響造血干細胞功能、毒副作用不明確等等 ， 都限制了CAR-T細胞在AML中的應用和推廣 。 不過大量研究也顯示C型凝集素樣分子1(CLL1)是一種新型AML干細胞相關抗原 ， 它在AML干細胞、大多數AML祖細胞和單核細胞上高表達 ， 而在正常造血干細胞和淋巴細胞上低表達 。 這表明靶向CLL1的CAR-T細胞免疫療法可能是一種新的AML治療方法 。
2022年9月23日 ， 南方春富（兒童）血液病研究院作為牽頭單位 ， 李春富教授作為牽頭人與廣州市婦女兒童醫療中心合作在Leukemia發表題為Characteristicsofanti-CLL1basedCAR-Ttherapyforchildrenwithrelapsedorrefractoryacutemyeloidleukemia:themulti-centerefficacyandsafetyinterimanalysis的文章 ， 報道了CLL1CAR-T細胞治療兒童R/R-AML多中心臨床研究的中期研究成果及初步成效 。
在進行臨床試驗之前 ， 研究團隊首先通過體外實驗及動物實驗嘗試驗證靶向CLL1的CAR-T細胞的靶向能力及腫瘤細胞殺傷潛力 。 結果顯示靶向CLL1的CAR-T在臨床前小鼠模型中表現出較強的抗腫瘤活性 。
中國團隊開展新型CAR-T臨床試驗，為兒童急性髓系白血病提供更多選擇
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靶向CLL1的CAR-T在臨床前小鼠模型中表現出較強的抗腫瘤活性 。 A.對B-NDG小鼠靜脈注射5×105表達熒光素酶的HL60細胞 。 2天后 ， 分別靜脈注射3×106或1×107抗CLL1CAR-T細胞 ， 通過活體小鼠成像系統評估治療前后小鼠AML狀態 。 B-C.抗CLL1CAR-T細胞治療小鼠的腫瘤負荷和生存分析 。 (每組5只)
基于動物實驗結果以及既往個案靶向CLL1的CAR-T治療在R/R-AML的結果 ， 研究團隊設計了該項臨床試驗并在中國臨床試驗注冊中心（ChiCTR1900027684）及美國臨床試驗注冊庫(NCT03222674)注冊 。 該研究招募了8名R/R-AML兒童參加自體抗CLL1CAR-T細胞免疫治療的1/2期臨床試驗 ， 目的是評估抗CLL1CAR-T細胞治療的安全性和初步療效 。
患者在淋巴細胞清除治療后回輸了自體抗CLL1CAR-T細胞 。 CAR-T治療后 ， 所有患者均出現了1~2級細胞因子釋放綜合征(CRS) ， 但無任何致死事件 。 8例患者中有4例達到形態學無白血病狀態(MLFS)和微小殘留病變(MRD)陰性 ， 1例MLFS合并MRD陽性 ， 1例達到完全緩解合并不完全血液學恢復(CRi)但MRD陽性 ， 1例部分緩解(PR) ， 1例保持穩定(SD)狀態但CLL1陽性的幼稚AML細胞被清除 。 這些結果表明抗CLL1的CAR-T細胞免疫療法對于兒童R/R-AML的治療來說一種耐受性良好和有效的選擇 。 對患者進行隨訪顯示目前有5名研究對象仍然存活 ， 其中4人為持續緩解狀態 ， 1人在最后一次隨訪時復發 。
中國團隊開展新型CAR-T臨床試驗，為兒童急性髓系白血病提供更多選擇
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抗CLL1CAR-T誘導AML患者完全緩解 。 A.臨床試驗設計示意圖 。 B.輸注抗CLL1CAR-T細胞后患者的反應持續時間和總生存時間 。 8例患者中有6例在CAR-T細胞輸注后接受了異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)治療 。 患者2在第二次HSCT后死于移植物抗宿主病 。 患者4在HSCT后復發并死于疾病進展 。 在另外2例未接受造血干細胞移植的患者中 ， 患者5在完全緩解12個月后復發 ， 患者6死于疾病進展和嚴重的肺部感染 。 CR/CRi/MLFS：完全緩解/完全緩解合并血液學不完全恢復/形態學無白血病狀態 ， MRD:微小殘留病變 ， PR:部分緩解 ， SD:疾病穩定 。