JCI：中國科學家發現肺癌骨轉移的新機制！ _健康小知識

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骨骼是肺癌最為頻繁的轉移靶部位。除了較高的死亡率，骨轉移還給患者造成身體上的折磨，包括疼痛和骨折，大大降低了患者的生活質量[1-3] 。然而，肺癌骨轉移的調控機制仍不明朗。
由于骨骼組織具有不同于其他軟體組織的特性，腫瘤向其轉移的調控機制也具有一定的特性[4] 。
在腫瘤骨轉移的過程中，腫瘤細胞先是通過分泌細胞因子促進破骨細胞成熟。隨后，破骨細胞又通過破壞骨骼基質，從骨基質中釋放出大量促進腫瘤生長的細胞因子。作為腫瘤細胞骨轉移的重要“幫兇” ，破骨細胞與腫瘤細胞之間形成一個相互促進惡性循環（Viciouscycle），在肺癌骨轉移中發揮關鍵作用[5-7] 。
先前的研究普遍認為破骨細胞是通過“破骨”這一功能間接參與腫瘤骨轉移，然而，關于破骨細胞能否直接作用于癌細胞目前仍不明朗。因此，進一步闡明破骨細胞與肺癌細胞之間相互作用的機制，從而為肺癌骨轉移提供新的治療靶點，具有重要的臨床意義。
近日，中國科學院上海營養與健康研究所胡國宏教授、上海胸科醫院姚烽醫生以及上海第十人民醫院符達研究員團隊合作，在JournalofClinicalInvestigation上發表了有關肺癌骨轉移發生機制及治療策略的重要研究成果[8] 。
該研究團隊證實，肺癌通過誘導破骨細胞分泌白介素19（IL-19），并作用于肺癌細胞表面的白介素受體20亞基B（IL20RB），進而促進肺癌細胞的增殖和骨轉移。此發現為肺癌骨轉移的治療提供了新的思路。

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接下來，我們就一起來來看看這個研究是如何展開的。
首先，研究人員使用單細胞克隆技術，體外篩選得到了一系列具有不同骨轉移能力的肺癌細胞系，并將具有高骨轉移能力的肺癌細胞注射至小鼠體內形成腫瘤。
通過對高骨轉移能力和低骨轉移能力的細胞株進行轉錄組測序技術，研究人員發現IL20RB在高骨轉移能力的肺癌細胞株中顯著高表達。除此之外，研究人員還在肺癌患者的臨床數據庫中發現， IL20RB與臨床患者肺癌骨轉移的發生及較差的預后密切相關。

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IL20RB與臨床患者肺癌骨轉移的發生及較差的預后相關
隨后，研究人員分別構建了IL20RB穩定敲除和過表達的肺癌細胞系，并將這些肺癌細胞注射至小鼠成瘤后發現， IL20RB過表達明顯促進了肺癌骨轉移，卻對肺癌向其他部位的轉移沒有影響。此外，研究人員還發現， IL20RB過表達顯著上調了肺癌細胞的增殖能力。
接下來，研究人員對IL20RB促進肺癌骨轉移的機制進行進一步探索。以往的研究發現，肺癌細胞常通過誘導破骨細胞的成熟，從而促進破骨細胞向骨轉移[9] 。出人意料的是，研究人員對骨轉移病灶中成熟破骨細胞進行檢測發現，肺癌中IL20RB并不影響破骨細胞的成熟。

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IL20RB沒有影響破骨細胞的成熟
那么， IL20RB是通過何種機制促進肺癌骨轉移呢？
研究人員猜測破骨細胞與肺癌可能存在一個相互作用的機制，于是用培養過破骨細胞的條件培養基（Oste-CM）培養肺癌細胞后發現，與對照組相比， IL20RB過表達的肺癌細胞表現出更強的增殖能力。以上結果表明，肺癌細胞表面的IL20RB介導了破骨細胞對肺癌細胞增殖的促進作用。
先前的研究表明， IL-19 ， IL20及IL-24是IL20RB的主要配體[10] 。研究人員發現，只有IL-19在破骨細胞中表達較高。十分有趣的是，對肺癌骨轉移的臨床樣本進行免疫熒光染色發現， IL20RB大量表達于腫瘤細胞上，而IL-19則廣泛存在于腫瘤微環境細胞中，提示破骨細胞來源的IL-19可能是促進肺癌細胞生長的關鍵因子。