考慮到有些AD患者會出現更多的冒險行為 ， 于是他們進行了高架十字迷宮實驗 ， 來評估小鼠的冒險探索行為 ， 發現敲除小膠質細胞SYK之后 ， 小鼠的冒險探索行為顯著增加 。

文章圖片
小膠質細胞SYK影響AD小鼠的學習記憶和冒險行為
那么SYK是如何影響小膠質細胞的呢？
接下來 ， Lukens團隊首先檢測了5xFAD和5xFADSykΔMG小鼠大腦皮層和下丘腦中小膠質細胞的數目 ， 發現5xFADSykΔMG小鼠大腦皮層和下丘腦中小膠質細胞數目較少 ， 包圍Aβ斑塊的小膠質細胞也更少 。
有趣的是 ， 小膠質細胞數目減少這一現象只在5xFADSykΔMG小鼠中看到 ， 在野生型背景下的SykΔMG小鼠中并沒有這一表型 ， 提示小膠質細胞數目的減少可能是Aβ介導的 。
接下來他們檢測了小膠質細胞的增殖情況 ， 發現在5xFADSykΔMG小鼠中小膠質細胞增殖水平下降 。

文章圖片
敲除SYK抑制小膠質細胞增殖
由于Aβ會導致小膠質細胞激活 ， 因此Lukens團隊進一步檢測了SYK是否會影響Aβ激活小膠質細胞 。
我們都知道 ， 靜息態的小膠質細胞通常具有很多分支 ， 而激活的小膠質細胞的分支減少 ， 呈變形蟲樣形態 。 而Lukens團隊發現 ， 5xFADSykΔMG小鼠大腦皮層和下丘腦中 ， 小膠質細胞的分支更多 ， 說明敲除SYK抑制了Aβ誘導的小膠質細胞激活 。

文章圖片
敲除SYK抑制小膠質細胞激活
此外 ， 在神經退行性疾病中 ， 小膠質細胞會上調一系列轉錄程序 ， 轉變成為疾病相關小膠質細胞（DAM） ， Lukens團隊進行了RNA測序 ， 結果顯示 ， 5xFADSykΔMG小鼠的小膠質細胞中 ， 與DAM相關的許多基因都顯著下調 ， 說明敲除SYK會抑制小膠質細胞轉變成DAM 。
之前的研究表明 ， PI3K/AKT信號通路調控小膠質細胞向DAM的轉變 ， 于是他們又檢測了PI3K/AKT信號通路的18個支路中蛋白的磷酸化水平 ， 發現其中的一條支路 ， GSK3β和AKT的磷酸化水平在SYK敲除后顯著下降 ， 而GSK3β是一個與家族性AD相關的風險基因 ， 因此SYK可能調控GSK3β影響AD病理進程 。
既然SYK影響小膠質細胞向DAM轉變和Aβ的累積程度 ， 那么SYK是否直接影響小膠質細胞的吞噬作用呢？
為了回答上述問題 ， 他們檢測了小膠質細胞吞噬Aβ的能力 ， 發現敲除SYK后 ， 小膠質細胞攝取和吞噬Aβ能力降低 ， 而外源激活SYK信號通路可以促進吞噬Aβ ， 因此 ， 小膠質細胞的吞噬能力受SYK調控 。

文章圖片
敲除SYK抑制小膠質細胞吞噬Aβ
此外 ， 他們也探究了小膠質細胞SYK在另一種神經退行性疾病 ， 多發性硬化癥（MS）中的作用 ， 發現在MS模式小鼠中 ， SYK敲除也會降低小膠質細胞吞噬能力 ， 抑制小膠質細胞向DAM轉變 ， 并促進損傷髓鞘碎片的累積 。

文章圖片
總的來說 ， 這項研究發現 ， 在神經退行性疾病AD和MS中 ， SYK是小膠質細胞行使神經保護功能的關鍵分子 ， 敲除小膠質細胞中的SYK會促進神經毒性物質累積 ， 加劇認知功能衰退 。
這項研究為治療AD和MS提供了一個新的思路和靶點 ， 希望未來通過開發靶向小膠質細胞中的SYK信號通路的療法 ， 可以幫助到飽受神經退行性疾病折磨的患者 。

文章圖片
參考文獻：
1.EnnerfeltH,FrostEL,ShapiroDA,etal.ArticleSYKcoordinatesneuroprotectivemicroglialresponsesinneurodegenerativediseaseArticleSYKcoordinatesneuroprotectivemicroglialresponsesinneurodegenerativedisease.Cell.Publishedonline2022:1-18.doi:10.1016/j.cell.2022.09.030

• 煙齡較長的人，身體若發出3個“信號”，可能是“癌細胞”想靠近
• 登上央視《時尚科技秀》，GYMGEST力量站助你高效居家健身
• 我院神經內科成功舉辦陜西省省級繼續醫學教育項目 《第二屆兒童神經系統免疫性疾病新進展》學習班
• 乙肝每天做到3點，或許能預防癌細胞生長，堅持下去沒壞處
• 此墓被盜后，專家連忙趕去挖掘，結果發現失傳1800年的《齊論語》
• 北航《Lab on a chip》封面文章|馮林實驗室
• 《柳葉刀》：心血管疾病風險翻倍
• 癌細胞|癌癥要被終結？新抗癌技術問世，或能治愈晚期癌癥，上市卻不容易
• 干細胞移植治療神經退行性疾?。焊杉毎绾卫@過血腦屏障并進入大腦？
• 非小細胞肺癌患者新福音！湖南專家團隊這項研究成果再登國際頂級醫學期刊