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《細胞》：科學家發現治療阿爾茨海默病的全新靶點！

健康知識養生常識

*僅供醫學專業人士閱讀參考
隨著老齡化人口的增多 ， 神經退行性疾病 ， 例如阿爾茨海默?。ˋD） ， 已經成為世界上最重大的公共健康問題之一 。
神經退行性疾病通常是由于中樞神經系統中神經毒性物質的累積所導致的 ， 包括β淀粉樣蛋白（Aβ）和髓鞘碎片等 ， 這些神經毒性物質的累積會促進神經元的損傷和死亡 ， 從而導致認知衰退、運動缺陷、精神障礙等癥狀 。
小膠質細胞是中樞神經系統中的吞噬細胞 ， 負責清除這些神經毒性物質 ， 從而保護神經元 ， 但是 ， 人們對于調控小膠質細胞神經保護功能的關鍵分子仍然知之甚少 。
近日 ， 由美國弗吉尼亞大學的JohnR.Lukens領銜的研究團隊 ， 在國際頂級雜志《細胞》發表關于神經退行性疾病的最新研究成果[1] 。
他們發現小膠質細胞中的脾酪氨酸激酶（SYK）對于其清除Aβ至關重要 ， 在小膠質細胞中敲除SYK會加劇Aβ沉積、AD相關的神經病理以及認知缺陷 ， 而激活SYK可以抑制Aβ累積 。
他們還發現 ， SYK也調節小膠質細胞吞噬髓鞘碎片 ， 影響多發性硬化癥 。
總的來說 ， 這項研究揭示了SYK是小膠質細胞在神經退行性疾病中發揮神經保護功能的關鍵分子 ， 未來有望通過靶向SYK來增強小膠質細胞活性 ， 開發神經退行性疾病的新療法 。
《細胞》：科學家發現治療阿爾茨海默病的全新靶點！
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SYK被人們熟知的功能是在適應性免疫受體信號轉導中的功能[2] ， 但是除此之外 ， SYK也有許多其他的生物學功能 ， 例如它也是小膠質細胞表面受體TREM2、CD33和CD22下游信號通路的核心激酶[3–5] 。
2017年的一項研究發現 ， 在包圍Aβ等神經毒性物質的小膠質細胞中 ， SYK會被激活[6] ， 這一發現激發了研究人員的興趣 。
為了研究SYK在小膠質細胞中的功能 ， Lukens團隊首先構建了小膠質細胞SYK誘導性敲除的小鼠Sykfl/flCx3cr1ERT2Cre（下文簡稱為SykΔMG） ， 然后他們將AD模式小鼠（5xFAD）與SykΔMG小鼠雜交 ， 得到5xFADSykΔMG小鼠 。
在小鼠斷奶之后 ， 他們用含有他莫西芬的食物喂養小鼠兩周 ， 誘導Syk敲除 ， 隨后恢復正常飲食 ， 使得外周組織中表達Cx3cr1的免疫細胞可以恢復Syk表達 ， 而長壽的小膠質細胞仍然是Syk敲除的細胞 。
他們在5xFADSykΔMG小鼠5個月時檢測它們大腦中的Aβ水平 ， 結果發現在小膠質細胞中敲除Syk之后 ， 大腦中Aβ累積顯著增加 ， 并且Aβ更偏向于絲狀 ， 緊實程度下降 。
小膠質細胞可以幫助將可溶性Aβ壓縮成惰性不溶性纖維 ， 最終形成緊實的斑塊 。 為了檢測小膠質細胞SYK對于可溶性和不溶性Aβ的影響 ， 他們利用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）和其他多種方法將Aβ根據溶解度分離 ， 發現敲除了SYK之后 ， 可溶性Aβ水平升高 ， 而不溶性Aβ水平下降 ， 說明小膠質細胞壓縮Aβ能力降低 。
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小膠質細胞中敲除SYK促進AD小鼠大腦中Aβ累積
那么小膠質細胞中的SYK是否會影響神經元健康呢？
于是Lukens團隊進行了進一步檢測 ， 發現敲除小膠質細胞中的SYK之后 ， 在5個月大的5xFADSykΔMG小鼠大腦中 ， Aβ斑塊附近的營養不良神經突比例顯著增加 ， 下丘腦中神經元死亡數目增加 ， 因此 ， 小膠質細胞中的SYK活性對于維持神經元健康至關重要 。
為了進一步研究小膠質細胞SYK活性對于大腦功能的影響 ， 他們對4個月大的5xFAD和5xFADSykΔMG小鼠進行了莫里斯水迷宮實驗 ， 以評估其空間學習記憶能力 ， 發現敲除小膠質細胞SYK之后 ， 小鼠空間學習記憶能力顯著下降 。